Terlipressin je bil zavrnjen s strani us FDA in je bil naveden v številnih državah!

Mallinckrodt je svetovno specializirano farmacevtsko podjetje s sedežem v Združenem kraljestvu. Pred kratkim je podjetje objavilo, da je us Food and Drug Administration (FDA) izdala popolno Novo aplikacijo za zdravila (NDA) za terlipressin (terlipressin) za zdravljenje odraslih bolnikov s hepatorenalnim sindromom tipa 1 (HRS-1) Odzivno pismo (CRL). FDA je v crl-u naznanila, da na podlagi razpoložljivih podatkov agencija ne more odobriti trenutne NDA terlipresina in potrebuje več informacij za podporo pozitivni napovedi tveganja in koristi terlipresina pri zdravljenju bolnikov s HRS-1.

Treba je omeniti, da je julija letos odbor za kardiovaskularne in ledvične droge (CRDAC) glasoval z 8 glasovi za in 7 glasovi proti, pri tem pa priporočil odobritev terlipresina. Vendar priporočila odbora niso zavezujoča za FDA.

V Združenih državah Amerike HRS-1 vsako leto prizadene 30.000 do 40.000 bolnikov, trenutno pa ni odobrenega zdravljenja z zdravili za HRS-1. Če je zdravilo odobreno, bo terlipressin postal prvo zdravilo v Združenih državah Amerike za zdravljenje odraslih bolnikov s HRS-1. Pred tem je FDA odobril terlipressin fast track status (FTD) in sirota drog status (ODD).

Terlipressin kemijska struktura (vir slike: medchemexpress.cn)

Hepatorenski sindrom (HRS) je resen zaplet, ki se pojavi pri bolnikih s hudo boleznijo jeter, kot so ciroza z ascitisom, akutna odpoved jeter in alkoholni hepatitis, z okvaro delovanja ledvic kot glavno manifestacijo. Hepatorenalni sindrom tipa 1 (HRS-1) je akutni, življenjsko nevarni sindrom, ki pri bolnikih z jetrno cirozo povzroča hitro progresivno akutno ledvično odpoved. Brez zdravljenja je mediana časa preživetja bolezni približno 2 teden, stopnja umrljivosti presega 80% v 3 mesecih. Nedavno objavljena študija je pokazala, da so podatki o razrešnici iz Združenih držav Amerike pokazali, da je bila stopnja umrljivosti v bolnišnici 34,2 % (n=1133), še 14,4 % (n=475) bolnikov pa je bilo poslanih v domove hospica.

Terlipressin je močan vazopresin analog, ki selektivno deluje na V1 receptorje na gladke mišične celice arteriolov. V Združenih državah Amerike in Kanadi se zdravilo preučuje za zdravljenje HRS-1. Zunaj Združenih držav Amerike in Kanade je bil terlipressin odobren za uporabo v številnih državah. Že desetletja je zdravilo standard oskrbe bolnikov s HRS-1. V državah, kjer je terlipressin že na trgu, je terlipressin v kombinaciji z albuminom trenutno priporočen standardni režim oskrbe za HRS-1.

Steven Romano, MD, izvršni podpredsednik in glavni znanstveni častnik Mallinckrodta je dejal: "Čeprav smo razočarani nad pismom ZDA FDA o popolnem odzivu na terlipressin, smo še vedno prepričani v moč naših podatkov o študiji 3. faze CONFIRM, ki je redka Največja klinična preskušanja bolezni. HRS-1 je kompleksna bolezen, ki prizadene kritično bolno skupino bolnikov. Trenutno ni odobrenega zdravljenja v Združenih državah Amerike. Presenečeni smo in se ne strinjamo z odločitvijo us FDA. , In še naprej zavezan k iskanju vseh razpoložljivih možnosti, še naprej delati s FDA poiskati odobritev terlipressin pomaga rešiti ta neločljivo in življenjsko nevarno sindrom."

Zdravilo Terlipressin's New Drug Application (NDA) delno temelji na rezultatih preskušanja FAZE III CONFIRM (NCT02770716). To je največja perspektivna študija, ki je bila kdaj izvedena na bolnikih z HR-1 (n=300), in je tudi posledica 17 let neprekinjenega razvoja terlipresina za trženje v Združenih državah Amerike in Kanadi. Predhodni rezultati študije so bili objavljeni na letnem srečanju Ameriškega združenja za študij jetrnih bolezni (AASLD) leta 2019. V primerjavi s skupino, ki je zdravili placebo + albumin, je imela skupina za zdravljenje terlipresina pomembno obratovanje poslabšanja ledvičnih funkcij, dolgotrajno lajšanje in zgodnje zdravljenje z ledvično zamenjavo (RRT). ) Zmanjšano povpraševanje.

Preskušanje CONFIRM je uporabilo stroga merila za opredelitev HRS-1. Rezultati so pokazali, da je v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo + albumin, statistično znatno večji delež bolnikov v skupini, ki je prejemala terlipresin + albumin, dosežen potrjeni hrs obrat (VHRSR) Primarna končna točka (29,1 % v primerjavi s 15,8%, p=0,012). VHRSR je opredeljen kot: 2 zaporedni vrednosti kreatinina v serumu [SCr] ≤ 1,5 mg/dL, vsaj 2 uri pred 14.

Poleg tega je terlipressin pokazal prednosti tudi v štirih vnaprej določenih sekundarnih končnih točkah študije, vključno z: (1) obratom HRS, opredeljenim kot SCr ≤ 1,5 mg/dL pred 14. dnem ali pred izpustom (razmerje bolnikov: 36,2% vs. 16,8%, p<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

Kar zadeva varnost, so bili neželeni dogodki (AE) dveh skupin podobni. 65 % (n=130) skupine, ki je zdravila terlipresin, je imelo resne neželene učinke in 60,6 % (n=60) skupine s placebom. Najpogostejši resni neželeni učinki so vključevali odpoved dihal (10% v primerjavi s 3%) bolečine v trebuhu (5% v primerjavi z 1 %).