Skysona: Prva genska terapija za zdravljenje možganske nadle¾ne levkodistrofije (CALD)!---2/2

Skysona je enkratno gensko zdravljenje, ki za in vitro transdukcijo uporablja Lenti-D lentiviralni vektor (LVV) in dodaja funkcionalno kopijo gena ABCD1 v bolnikove lastne hematopoetične matične celice (HSC). Dodatek funkcionalnega ABCD1 gena lahko proizvaja ALD beljakovine (ALDP) v telesu bolnika, kar naj bi pomagalo razgradnja VLCFA. Izraz ALDP in vloga Skysone naj bi trajala vse življenje. Namen skysona zdravljenja je preprečiti napredovanje CALD, s čimer se ohrani delovanje živcev, kolikor je mogoče, vključno z ohranjanjem motorične funkcije in komunikacijskih spretnosti. Pomembno je, da pri zdravljenju z zdravilom Skysona ni treba pridobiti darovalca HSC od druge osebe.

Pred tem je bila edina razpoložljiva možnost zdravljenja za bolnike s CALD presajanje matičnih celic darovalcev, imenovana alogena presajanje matičnih celic (alo-HSCT), ki je bila povezana z resnimi možnimi zapleti in umrljivostjo, ko ni bilo ujemajočega sestrinega darovalca ( MSD) bolnikov z večjim tveganjem. Ocenjuje se, da več kot 80 % bolnikov z diagnosticiranim CALD nima MSD.

Postopek zdravljenja z zdravilom Skysona

Evropska unija je odobrila skysono na podlagi podatkov o učinkovitosti in varnosti študije Starbeam faze 2/3 (ALD-02). Poleg tega je v fazi 3 ALD-104 študija (N=19) v teku. Vsi bolniki, ki so zaključili študijo ALD-102, in tisti, ki bodo zaključili študijo ALD-104, bodo morali sodelovati v dolgoročni nadaljnji študiji (LTF-304).

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti ključne študije ALD-102 je preživetje 2 leti po zdravljenju brez 6 glavnih disfunkcj (MFD), ki niso prejeli druge alogene hematopoetične presajene matične celice (alo-HSCT) ali delež bolnikov, ki so dobili reševalne celice in niso umaknili ali izgubili nadaljnjega spremljanja v dveh letih. Šest MFD je resnih invalidnosti, ki jih običajno najdemo v CALD in se šteje, da imajo najbolj globok vpliv na sposobnost bolnika, da živi samostojno: izguba komunikacije, kortikalna slepota, potrebe po hranjenju želodca, splošna inkontinenca, odvisnost vozička in popolna izguba avtonomne mobilnosti.

Od oktobra 2020 je bilo v študiji ALD-102 32 bolnikov zdravljenih z zdravilom Skysona, 30 pa jih je mogoče oceniti v 24. mesecu spremljanja. Od datuma prekinitve podatkov je 90 % (27/30) bolnikov doseglo končno točko preživetja brez MFD v 24. mesecu. Kot smo že omenili, sta se dva bolnika umaknila iz študije, ki je temeljila na presoji raziskovalca, in en bolnik je v začetku študije doživel hitro napredovanje bolezni, kar je povzročilo multiplo sklerozo in po tem smrt.

V študiji ALD-102 je 26 od 28 ocenljivih bolnikov imelo oceno nevrološke funkcije (NFS) ≤1 do 24 mesecev. Med njimi 24 bolnikov ni imelo sprememb v NFS, kar kaže, da nevrološke funkcije večine bolnikov vzdržujejo. Vsi bolniki, ki so zaključili študijo ALD-102, so sodelovali v dolgoročnem spremljanja študije LTF-304.

Skysona je pokazala trajajoč učinek na preživetje brez MFD. Večina bolnikov (26/27, 96,3 %) , ki so sodelovali v študiji LTF-304, je bila še vedno živa in je ob zadnjem nadaljnjem ukrepu ostala brez MFD. Mediani čas spremljanja je bil 3,2 leta (38,6 meseca; najmanj: 13,4 meseca; največ: 82,7 meseca). Pri 14 bolnikih so spremljali vsaj peto leto. En bolnik, ki je vstopil v študijo LTF-304, je zavrnil nadaljnje spremljanje.

V tej študiji je varnost/prenašanje možnosti zdravljenja (vključno z enocelično mobilizacijo/zbiranjem, kondicijo in infundiranjem zdravila Skysona) v glavnem odražalo znane učinke mobilizacije/afereze in kondicijo. Neželeni učinki zdravila Skysona, opaženi v kliničnih preskušanjih, vključujejo virusni cistitis, pancitopenijo in bruhanje.

V kliničnih študijah (ALD-102/LTF-304 in ALD-104) pri 51 bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Skysona, niso poročali o presaditvi proti gostiteljski bolezni (GVHD), odpovedi ali zavrnitvi presaditve ter smrti, povezanih s presaditvi (TRM), replikacijo aktivnega leivirusa. Pri bolnikih, zdravljenih s Skysono, so našli klonalno širitev, ki je privedla do klonilnosti. Čeprav ni poročil o lentiviralnem vektorsko posredovanih mutacijah, ki povzročajo tumorje, vključno z mielodisplazijo, levkemijo ali limfomom, povezanim z zdravilom Skysona, še vedno obstaja teoretično tveganje za maligne tumorje po zdravljenju z zdravilom Skysona.