Klinični uspeh agonista PPARδ seladelpar faza III!

CymaBay Therapeutics je biofarmacevtsko podjetje na klinični stopnji, namenjeno razvoju inovativnih terapij za jetrne bolezni in kronične bolezni z zelo nezadovoljenimi medicinskimi potrebami. Pred kratkim je podjetje objavilo pozitivne vrhunske rezultate študije faze III ENHANCE, v kateri so ocenjevali seladelpar pri zdravljenju primarnega biliarnega holangitisa (PBC).

Seladelpar je močan in selektivni agonist receptorja, aktiviran s proliferatorjem peroksisome (PPAR delta), ki je v kliničnih študijah zdravljenja PBC pokazal antikolestozo in protivnetne učinke. Podatki iz študije ENHANCE potrjujejo, da ima seladelpar hiter začetek, pomembno učinkovitost, varnost in dobro prenašanje. Hitro in občutno lahko zmanjša raven alkalne fosfataze v serumu, ima pomembne protivnetne učinke in lahko hitro in bistveno zmanjša simptome srbenja. Ti rezultati podpirajo potencial seladelparja, da postane najboljši v razredu in preboj za zdravljenje PBC.

Sujal Shah, izvršni direktor in predsednik CymaBay Therapeutics, je dejal: „Zelo smo navdušeni nad varnostjo in učinkovitostjo seladelparja pri bolnikih s PBC. Čeprav je bila študija ENHANCE končana zgodaj pred koncem 52-tedenskega obdobja zdravljenja, 12 in 26 tednov Najboljši podatki o bolniku so pokazali, da ima seladelpar močno antikolestazo, protivnetno in antipruritično delovanje. Ti rezultati potrjujejo rezultate, ki smo jih opazili v odprti študiji faze II, in pomagajo okrepiti zaupanje v naš ponovni zagon V študiji faze III PBC je bil seladelpar uporabljen kot novo zdravljenje za reševanje kritičnih nezadovoljenih potreb bolnikov. Zahvalili bi se vsem pacientom in raziskovalcem, ki so sodelovali v študiji ENHANCE in še naprej podpirali naša prizadevanja."

PBC (vir slike: Genfit.com)

ENHANCE je randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana svetovna študija, v katero je vpisanih skupno 265 bolnikov s PBC, ki nimajo zadostnega odziva na ursodeoksiholično kislino (UDCA) (po zdravljenju vsaj 12 mesecev, serumsko alkalna raven fosfataze [ALP] ≥ 1,67 x zgornja meja normalne vrednosti [ULN]) ali slaba toleranca na UDAC. V študiji so tem bolnikom s PBC naključno podelili placebo, seladelpar 5 mg, seladelpar 10 mg, peroralno enkrat na dan. Glavni kazalnik izida študije je delež odzivnikov, ki je opredeljen kot: po 52 tednih zdravljenja bolniki z ALP ravni&<1,67 x="" uln="" in="" znižanjem="" za="" ≥15%="" od="" izhodiščne="" vrednosti="" in="" normalne="" vrednosti="" skupnega="">

Ker je bila študija predčasno končana in je bilo število bolnikov, ki so dosegli 52-tedensko časovno točko, majhno, je bil glavni kazalnik rezultata spremenjen v trimesečno časovno točko, preden je bila baza podatkov zaklenjena, in 167 od 265 bolnikov je doseglo to časovno točko . Dodatna ključna analiza je primerjala stopnjo normalizacije ALP in breme srbenja, ocenjeno s Numerično lestvico ocenjevanja (NRS); te so bile prilagojene tudi trimesečni časovni točki. V izhodišču so bile povprečne ravni ALP v skupini s placebom, 5 mg in 10 mg v skupini 293, 290 in 291 ie / L. Glede na oceno srbenja pri NRS (0-10) pri izhodiščnem pregledu ≥4 točk ima približno 30% bolnikov zmerno do hudo srbenje. Osnovne značilnosti so bile med tremi skupinami uravnotežene, kar predstavlja visoko tvegano populacijo bolnikov s PBC.

Rezultati so pokazali, da je seladelpar dosegel glavni sestavljeni indeks izida in je bil zelo statistično pomemben: po 3 mesecih zdravljenja je bilo 78,2% bolnikov v skupini z 10 mg (n=55) in 57,1% bolnikov v skupini s 5 mg (n=56) dosežen Glavni sestavljeni rezultat je bil le 12,5% (p< 0,0001)="" v="" skupini="" s="" placebom="" (n="56)." pri="" bolnikih,="" ki="" so="" se="" zdravili="" s="" seladelparjem,="" so="" že="" v="" enem="" mesecu="" opazili="" hitro,="" od="" odmerka="" odvisno="" znižanje="" alp,="" povprečno="" znižanje="" pa="" v="" skupini="" 10="" mg="" (n="78)," skupini="" 5="" mg="" (n="78)" in="" skupini="" s="" placebom="" (n="78)" so="" 38%,="" 30%="" in="" 2%.="" nadalje="" je="" bil="" potrjen="" antikolestatični="" učinek="" seladelparja.="" 27,3%="" bolnikov="" v="" skupini="" z="" 10="" mg="" je="" imelo="" normalizirane="" vrednosti="" alp="" v="" 3="" mesecih,="" v="" primerjavi="" z="" 0%="" v="" skupini="" s="" placebom="">< 0,0001).="" pri="" šestih="" mesecih="" so="" te="" končne="" točke="" pokazale="" podoben="" vzorec,="" vendar="" je="" to="" število="" v="" študiji="" doseglo="" manj="">

Pri bolnikih z NRS ≥ 4 je tudi seladelpar pokazal pomembno, od odmerka odvisno zmanjšanje srbenja po samo 3 mesecih zdravljenja v primerjavi s placebom. NRS srbenja v skupini z 10 mg se je v primerjavi z izhodiščem znižal za 3,2 točke, medtem ko se je pri skupini s placebom povprečno zmanjšalo za 1,6 točke (p<>

Po treh mesecih zdravljenja je seladelpar pokazal tudi močno protivnetno delovanje. Povprečna alanin aminotransferaza (ALT) v skupini z 10 mg se je zmanjšala za 17% v primerjavi s 3% v skupini s placebom (p&<0,05). učinek="" zdravljenja="" s="" seladelparjem="" na="" γ-glutamiltransferazo="" (ggt)="" je="" bil="" prav="" tako="" zelo="" pomemben,="" zmanjšal="" se="" je="" za="" 36%="" v="" skupini="" 10="" mg="" in="" za="" 7%="" v="" skupini="" s="" placebom=""><>

Skupni bilirubin je ostal stabilen v vseh 3 skupinah. V študiji ima seladelpar dobro varnost in prenašanje. Neželeni učinki so bili podobni v skupini s seladelparjem in skupini, ki je dobivala placebo. Niso opazili zvišanja stopnje ALT ≥3.

Molekularna zgradba seladelparja (vir slike: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, dr. Med., Profesor na Massachusetts Institute of Technology Southwestern Medical Center, je komentiral: "Srbenje je moteč simptom PBC, kar 70% pacientov je doživelo ta simptom. Za bolnike z zmernim do hudim srbenjem je njen negativni vpliv na kakovost življenja pomemben. V tem nadzorovanem naboru podatkov je učinek seladelparja na zmanjšanje pruritusa prinesel klinično pomembne koristi večjemu številu bolnikov, kar je bilo doslej izvedeno pri drugih dobro nadzorovanih globalnih bolnikih s PBC. V raziskavi ni bilo potrjeno. Ker ni priznanega zdravljenja holestatskega srbenja, lahko seladelpar postane prebojna možnost za zdravljenje bolnikov s PBC."

Profesor dr. Gideon Hirschfield, univerza v Torontu, je dejal: "Rezultati te študije so vznemirljivi in ​​bolniki s PBC se počutijo optimistično. Podatki te študije kažejo, da je seladelpar varen in prenasen, njegova učinkovitost pa kaže, da lahko seladelpar postane najboljši v razredu med bolniki s PBC. Najboljša možnost zdravljenja. V medicinski industriji so izkušnje seladelparja dosegle zelo visoko raven. Verjamem, da bodo raziskovalci in bolniki še naprej podpirali prihodnja prizadevanja CymaBaya, da bi to prebojno terapevtsko zdravilo končno postalo na voljo PBC, ki živijo povsod, kjer so pacienti."

Primarni biliarni holangitis (PBS) je resna, življenjsko nevarna avtoimunska bolezen jeter. Zanj je značilen moten pretok žolča (holestaza) in kopičenje strupenih žolčnih kislin. Ob vnetju in uničenju intrahepatičnih žolčnih kanalov se lahko razvije v fibrozo, cirozo in odpoved jeter. Drugi klinični simptomi PBC vključujejo utrujenost in srbenje, kar je lahko pri nekaterih bolnikih zelo onemogočeno. PBC je večinoma ženska bolezen: 1 od vsakih 1.000 žensk, starejših od 40 let, ima PBC.

Seladelpar je močan, selektiven, oralni agonist PPARδ, ki se razvija za zdravljenje bolezni jeter PBC in brezalkoholnega steatohepatitisa (NASH). Za PBC je seladelpar od ameriške agencije FDA in EU EMA prejel oznako za sirote. Poleg tega je seladelpar za zdravljenje PBC dobil tudi FDA' s prebojno zdravilo (BTD) in EMA' s prednostno oznako zdravil (PRIME).