Merckovo zdravljenje z zdravilom Keytruda za trojno negativno aplikacijo za označevanje raka dojk ne prejema podpore FDA

Pred kratkim je strokovna svetovalna skupina za hrano in zdravila (FDA) ODAC soglasno glasovala proti pospešenemu odobravanju Merckovega superstara IO Keytruda z glasovanjem 10 proti 0. Glasovanje je bilo sprejeto "Morajo zda FDA preložiti odločitev o Merckovi keytrudi (pembrolizumab). Poiščite razširitev aplikacije za označevanje pri trojnih negativnih indikacijah raka dojk (TNBC), dokler podjetje ne zagotovi več podatkov iz kliničnega preskušanja KEYNOTE-522 faze III."

To pomeni, da je farmacevtski velikan prejel redek nub, ta snub pa je jasno signaliziral že na torkovem srečanju. Ravno prejšnji teden je osebje us FDA negativno ocenilo rezultate študije KEYNOTE-522. Izrazili so dvome o tem in poudarili, da niti zasnova študije niti rezultati ne podpirajo bolnikov s TNBC v zgodnji fazi z visokim tveganjem. Odobreno anti-PD-1 zdravljenje v adjuvantno zdravljenje. Vseh 10 članov komisije se je strinjalo z oceno us FDA, da mora Merck počakati na jasnejšo podatke iz KEYNOTE-522.

To randomizirano preskušanje KEYNOTE-522 je primerjalo keytrudo in placebo v kombinaciji s kemoterapijo v neoadjuvantno nastavitev in kot monoterapijo v adjuvansni nastavitvi, pri 1174 bolnikih z visoko tveganim zgodnjim TNBC. Skupni primarni opazovani točki sta patološki popoln odziv (pCR) in preživetje brez dogodkov (EFS), skupno preživetje (OS) pa je ocenjeno kot primarni sekundarni cilj. Prvi vmesni analitični podatki zdravila KEYNOTE-522, objavljeni leta 2019, so pokazali, da se je v primerjavi s kemoterapijo samo število bolnikov s TNBC, ki so dosegli pCR po tem, ko je bilo zdravilo Keytruda dodano kemoterapiji, znatno povečalo, saj so bile stopnje 64,8 % oziroma 51,2 %, razlika v zdravljenju pa je bila 13,6 %.

Zadnji podatki o vmesni analizi so pokazali, da so bile stopnje PCR v skupini, ki je prejemala zdravilo Keytruda, in skupini s placebom 63% oziroma 55,5 %, na podlagi razlike med stopnjami vseh randomiziranih bolnikov "le 7,5%". Strokovnjaki za FDA v ZDA menijo, da ne glede na stanje tumorja PD-L1 PCR neoadjuvantno Keytruda kaže le "minimalno izboljšanje" in ima "dvomljiv klinični pomen". Poleg tega končna točka EFS ni dosegla vnaprej določenega praga statističnega pomena in je bila še vedno nemrečna; končne točke OS ni bilo mogoče formalno testirati in je bila nemogla. Naslednji podatki o vmesni analizi naj bi bili objavljeni v tretjem četrtletju leta 2021.

Obenem je osebje FDA v ZDA poudarilo tudi, da so imeli bolniki, zdravljeni s placebom, bolj imunsko posredovane neželene učinke (AES) ali infuzijske reakcije. Poleg tega je umrlo 4 od bolnikov, ki so prejemali zdravilo Merck. Pregledniki menijo, da je to lahko posledica imunsko posredovanih neželenih dogodkov. "Dodatek zdravila Keytruda je povezan s povečano toksičnostjo, ki jo povzroča povečanje imunsko posredovanih AES, od katerih so nekatere lahko resne, nepopravljive in/ali zahtevajo dosmrtna zdravila za potencialno ozdravljive ali kako drugače zdrave bolnike.

Leta 2019 je 2019 ovrednotila zdravilo Roche Tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) v kombinaciji s kemoterapijo za odrasle bolnike s PD-L1 pozitivnim, neosečljivim, lokalno napredovalim ali metastatskim TNBC. Prodaja tecentriqa v četrtem četrtletju leta 2020 je bila 723 milijonov švicarskih frankov (801 milijon ameriških dolarjev), kar je 25-odstotno povečanje v enakem obdobju prejšnjega leta. Merck je pozorno sledil. Novembra 2020 je zdravilo Keytruda odobrila omejevalni organ ZDA za prvo indikacijo raka na dojki. V tem času je us FDA odobril njegovo uporabo v kombinaciji s kemoterapijo za zdravljenje lokalnega ponavljanja, neresektibilnega ali metastatskega TNBC. Bolniki, katerih tumorji izražajo PD-L1, in njihova celovita pozitivna ocena je 10 ali več. Merck si trenutno prizadeva razširiti svojo oznako, da bi vključeval zdravljenje visoko tveganih, zgodnjih bolnikov s TNBC, kombiniral kemoterapijo v neoadjuvantno zdravljenje in ga uporabil kot eno samo zdravilo za postoperativno adjuvantno zdravljenje. 29. marec je določila ciljni datum ukrepanja za odobritev te indikatve.

Zdravilo Merck je poudarilo, da je študija KEYNOTE-522 dosegla eno od dvojnih primarnih kliničnih končnih točk pCR. Roy Baynes, globalni vodja kliničnega razvoja podjetja, je dejal: "Čeprav je podjetje razočarano nad rezultati današnje seje, verjamemo, da lahko Keytruda pomaga pri izpolnjevanju neusmiljene zdravstvene potrebe teh bolnikov. Merckovi rezultati KEYNOTE-522 so "polni zaupanja", vključno s stopnjami PCR in "spodbujanjem" začasnih podatkov EFS, in bodo še naprej sodelovali z držo ZDA za pregled naše vloge."

Pravzaprav je pred glasovanjem dr. Richard Pazdur, direktor us FDA Onkološkega centra odličnosti, ki je vodil svetovalno skupino, osebno opozoril Merck, saj podjetje v bistvu upa in ugiba, da bo študija KEYNOTE-522 statistično Dokaz je pozitiven, zato dajte pospešeno odobritev pred podatki. Recenzenec je dejal: "Us FDA je večkrat izrazil zaskrbljenost glede zasnove in rezultatov preskusa KEYNOTE-522 mercku in odvrača od predložitve te vloge za trženje." In na sestanku leta 2016 je agencija navela: "Predlog 15-odstotno povečanje stopnje PCR morda ne zadostuje za napoved izboljšanja dolgoročne prognoze bolnikov z zgodnjim TNBC."

Celo potrošniki v strokovni skupini so glasovali "brez podaje" in se odločili počakati na več rezultatov preskušanja, ker so opazili, da je zdravljenje zelo strupeno za bolnike, vendar so njegove koristi še vedno negotove. Še vedno ne vedo, kaj razumno upajo, da bodo dosegli.

Predstavnica pacientov Natalie Portis je dejala: "Čeprav je omenim, da bomo počakali na dokončanje odobritve, sem nekoliko zmeden, zakaj se nam tako mudi." Stališče nekaterih panelistov je, da morajo videti "trdne dokaze" koristi za preživetje, ne pa napovedi, ki jih je zagotovil Merck.

To glasovanje je bilo neverjetno srečanje na več načinov. ODAC bo običajno glasoval gor in dol o zdravilu – običajno z hlevjo podporo regulatorjev drog, da bi dali zeleno luč – namesto da bi od farmacevtske družbe prosil, naj preprosto počaka na zrelejši podatki. To glasovanje se je prav tako izognilo vprašanju, zakaj se je Merck odločil pospešiti postopek odobritve, čeprav je FDA jasno poudarila, da grejo v napačno smer.

Morda, Merck je postal navajenih na zmago s svojo Kombinacijo Keytruda /kemoterapija, zato se odločite, da hitro premaknete naprej, veselijo pretekle izkušnje, da jim pomaga prenesti odobritev. Nasprotno, po odhodu njihovega veterana glavnega častnika za vprašanja (CSO) Rogerja Perlmutterja in upokojitvi predsednika uprave Kena Frazierja, pospešena odobritev ni uspela. Zdi se, da je incident pomenil moteč znak, da se tudi vrhunsko svetovno farmacevtsko podjetje sooča z zmedo.

Pravzaprav je Merck to vlogo predložil maja 2020, veliko prej kot nedavna upokojitev dr. Palmuta. Merck je dejal: "Razlog, zakaj smo predložili to prošnjo, je zato, ker množične potrebe te skupine bolnikov niso bile izpolnjene, in ker mi in drugi strokovnjaki na tem področju trdno verjamemo v moč podatkov."