Merck evobrutinib: prvi zaviralec BTK, ki zmanjšuje ključne biomarkerje poškodbe / vnetja živcev!

Nemški farmacevtski gigant Merck (Merck KGaA) je nedavno objavil podatke s s placebom nadzorovanega randomiziranega preskušanja faze II na 73. letnem srečanju Ameriške nevrološke akademije (AAN) leta 2021. Preskušanje je pokazalo, da pri bolnikih z multiplo sklerozo (pri MS) oralno, visoko selektivno zdravljenje z zaviralcem BTK evobrutinibom je znatno zmanjšalo raven lahke verige nevrofilamentov v krvi (NfL), kar je ključni biomarker za poškodbe in vnetja živcev.

Omeniti velja, da je evobrutinib prvi in ​​edini zaviralec BTK, ki dokazano zmanjšuje ključne biomarkerje poškodb živcev in vnetja pri bolnikih z MS. Povišane ravni NfL v krvi so povezane z nevronskimi poškodbami in vnetji ter lahko napovedujejo prihodnjo atrofijo možganov in napredovanje bolezni.

Profesor Jens Kuhle, direktor Centra za multiplo sklerozo Univerzitetne bolnišnice v Baslu v Švici, je dejal: »NfL v krvi je biomarker, ki lahko spremlja aktivnost bolezni in odziv na zdravljenje. To je lahko manj obremenjujoče in bolj občutljivo kot drugi standardni klinični kazalniki za bolnike z MS. Ti podatki omogočajo ključen vpogled v možno vlogo evobrutiniba pri uravnavanju kliničnega poteka multiple skleroze in nadalje kažejo, da lahko zaviranje BTK z evobrutinibom zmanjša poškodbe tkiva, povezane z multiplo sklerozo."

V tem s placebom nadzorovanem preskušanju evobrutiniba v fazi II pri bolnikih z recidivno multiplo sklerozo (RMS) je post-hoc analiza ocenila 166 bolnikov z izhodiščnimi vrednostmi NfL in vsaj eno vrednostjo NfL po izhodišču. Podatki so pokazali, da je imela skupina z evobrutinibom 75 mg BID (dvakrat na dan) v primerjavi s skupino s placebom največji relativni padec ravni NfL v 12. in 24. tednu. Trenutno se režim odmerjanja dvakrat na dan z ekvivalentom izpostavljenosti 75 mg BID ocenjuje v projektu III. Faze, ki načrtuje dokončanje vključitve bolnikov v leto 2021.

Glavni rezultati te študije faze II so bili objavljeni v New England Journal of Medicine leta 2019. Ker je povečanje NfL povezano s klinično prizadetostjo in možgansko atrofijo MS, so ti rezultati v kombinaciji s podatki iz prejšnjih kliničnih preskušanj, ki so potrdili zmanjšanje lezij T1 Gd + in letne stopnje ponovitve (ARR), nadalje podpirajo hipotezo, da lahko zaviranje BTK z evobrutinibom vpliva tudi na centralni živčni sistem. Vnetni in progresivni vidiki MS v živčnem sistemu (CNS).

V drugem ustnem poročilu na letnem srečanju AAN so testirali ravni BTK in aktivirane (fosforilirane) BTK (pBTK) v celicah B, izoliranih od bolnikov z RMS. Rezultati nadalje podpirajo učinek evobrutiniba na patologijo centralnega živčnega sistema pri bolnikih z MS. pBTK je močno izražen v podskupinah B celic bolnikov z RMS, vključno s celicami B spomina, ki izražajo T-bet in CXCR3. Evobrutinib zmanjšuje migracijo celic B spomina CXCR3+ skozi monoplast endotelijskih celic človeškega CNS, kar kaže na to, da lahko evobrutinib vpliva na aktivnost patogenih celic B in uravnava napredovanje MS.

Poleg tega je raziskovalna analiza, ki bo objavljena na spletni konferenci triMS 27. maja, ocenila razmerje med porazdelitvijo evobrutiniba v cerebrospinalni tekočini bolnikov z RMS in koncentracijo v plazmi. Vzorci plazme in cerebrospinalne tekočine so bili zbrani iz podskupine bolnikov z MS, ki so bili zdravljeni s 75 mg dvakrat na dan v študiji podaljšanja odprte oznake faze II (OLE). Evobrutinib so odkrili v cerebrospinalni tekočini vseh bolnikov, vključenih v analizo (n=9). Koncentracija likvora je v bistvu enaka koncentraciji proste plazme. To kaže, da lahko evobrutinib poleg zaviranja BTK na perifernih celicah zavira tudi B celice in mieloične celice, ki izražajo BTK v CNS, kar lahko vpliva na napredovanje bolezni MS.

Danny Bar Zohar, dr. Med., Vodja globalnega poslovnega razvoja pri Merck Healthcare, je dejal: »Na splošno trenutni predklinični in klinični podatki kažejo, da lahko evobrutinib zavira mehanizme MS, ki sodelujejo pri aktivnosti in napredovanju bolezni. Poleg tega je bil objavljen in predstavljen tudi centralni živčni sistem. Lastnosti penetracije v sistem in zelo visoka stopnja zasedenosti BTK te ugotovitve še dodatno potrjujejo velik potencial evobrutiniba pri zdravljenju bolnikov z multiplo sklerozo."

Kemična struktura evobrutiniba (vir slike: medchemexpress.cn)

Multipla skleroza (MS) je kronična vnetna bolezen osrednjega živčevja in najpogostejša netravmatska in onemogočajoča nevrološka bolezen pri mladih. Ocenjuje se, da približno 2,8 milijona ljudi po vsem svetu trpi za multiplo sklerozo. Čeprav se simptomi lahko razlikujejo, najpogostejši simptomi MS vključujejo zamegljen vid, otrplost ali mravljinčenje v okončinah ter težave z močjo in koordinacijo. Ponavljajoča se vrsta multiple skleroze je najpogostejša.

Evobrutinib (M2951) je trenutno v kliničnem razvoju, da bi preučil njegov potencial za zdravljenje multiple skleroze (MS). Zdravilo je peroralni, zelo selektivni zaviralec tirozin kinaze (BTK) Bruton GG. BTK igra pomembno vlogo pri razvoju in delovanju različnih imunskih celic, vključno z limfociti B in makrofagi.

Evobrutinib je zasnovan za zaviranje glavnih odzivov B celic, kot so proliferacija, sproščanje protiteles in citokinov, ne da bi neposredno vplival na T celice. Verjame se, da inhibicija BTK zavira celice, ki proizvajajo avtoprotitelesa. Predklinične študije so pokazale, da ima lahko zaviranje BTK terapevtski učinek na nekatere avtoimunske bolezni. Trenutno globalni projekt kliničnega razvoja III. Faze ocenjuje evobrutinib za zdravljenje MS. Projekt vključuje dve ključni študiji faze III, EVOLUTION RMS 1 in 2. Evobrutinib je trenutno v kliničnem razvoju in ga nobena država ni odobrila.