Zaviralec Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic, ki ga je odobrila EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) je nedavno sporočil, da je Evropska komisija (ES) odobrila polno dovoljenje za promet z zdravilom Inrebic (fedratinib), zelo selektivnim zaviralcem JAK2 za primarno mielofibrozo in polycythemia vera Post-mielofibrozo, Primarna trombocitemija, odrasli pacijenti s mijelofibrozo, terapija splenomegalije povezane s bolešcu (povečanje slezine) ali simptomi, Vključno s pacijenti, ki niso prejeli JAK inhibitore (jak inhibitor-naivni pacijenti) in bolnike, ki so bili lječini ruksolitinibom (Jakavi/Jakafi, ruksotinib, Novartis/Incyte peroralni JAK1/JAK2 inhibitorji) (bolniki lječe jak inhibitorji).

Omeniti je treba, da je zdravilo Inrebic prvo novo zdravljenje mielofibroze v Evropi v zadnjih 10 letih, prav tako pa bo prvo vlakno kostnega mozga, ki ni uspešno zdravljenje z ruksolitinibom, nesnosno za ruksolitinib, ali pa se sprva zdravi z zaviralci JAK. Peroralno zdravljenje enkrat na dan, ki bistveno zmanjša volumen vranice in breme simptomov pri bolnikih z morfologijo. V zadnjih desetih letih se ruksolitinib ni uporabljal za zdravljenje bolnikov z napredovalo mielofibrozo. Za to redko bolezen kostnega mozga je značilna šibkost in splenomegalija.

Inrebic je bil pridobljen z Bristol-Myers Squibb je US$74 milijard dolarjev nakup Xinji. V avgustu 2019 je bila inrebica odobrena s strani us FDA za uporabo v vmesnem tveganju-2 in visoko tvegano (vmesno-2/visoko tvegano) primarno ali sekundarno (post-polycythemia ali post-essential trombocythemia) kostni mozeg Zdravljenje odraslih bolnikov s fibrozo. Inrebic je bil odobren s postopkom prednostnega pregleda FDA in je bil predhodno odobren za zdravila sirote. Poleg tega je Inrebic odobrila tudi Kanada.

Mielofibroza je resna bolezen kostnega mozga, ki uničuje normalno proizvodnjo krvnih celic v telesu. S to odobritvijo je Inrebic prvo novo zdravilo za mielofibrozo, ki ga je odobrila us FDA v zadnjem desetletju, in bo bolnikom zagotovilo novo možnost peroralne zdravljenja enkrat na dan. Leta 2011 je FDA odobril novartis/incitejev zaviralec JAK1/JAK2 Jakafi (ruksolitinib) in postal prvo zdravilo za zdravljenje mielofibroze, ki so ga jemali dvakrat na dan.

Opozoriti je treba, da informacije o zdravilu Inrebic spremlja opozorilo črne škatle, ki kaže na tveganje resne in usodne encefalopatije (poškodbe možganov ali disfunkcije), vključno z Wernickejevim. V kliničnih študijah se je pri 1,3 % (n=8/608) bolnikov, ki so prejemali inrebično zdravljenje, razvila huda encefalopatija, od tega 0,16% (n=1/608). Wernickejeva encefalopatija je nevrološki nujni primer, ki ga povzroča pomanjkanje tiamina (vitamin B1). Vse bolnike je treba pred začetkom inrebičnega zdravljenja in periodično med zdravljenjem testirati na raven tiamina. Bolniki s pomanjkanjem tiamina ne morejo začeti zdravljenja; tiamin je treba dopolniti pred zdravljenjem. Če obstaja sum na encefalopatijo, je treba zdravljenje z inrebiko nemudoma ustaviti in začeti s parenteralno tiamin. Spremljajte, dokler simptomi ne izginejo ali izboljšate in se ravni tiamina normalizirajo.

Ta odobritev temelji na rezultatih študije JAKARTA in študije JAKARTA2. Raziskovalka teh dveh študij dr. Claire Harrison, dr. med., profesorica hematologije na Guy in St Thomas National Health Trust v Londonu, je dejala: "Mielofibroza je resna bolezen kostnega mozga, ki običajno izčrpava ljudi. Obstaja samo en odobren režim zdravljenja. Klinični podatki kažejo, da inrebicno zdravljenje ima za rezultat klinično pomembno zmanjšanje volumna vranice in simptomov pri bolnikih, ki so se zdravili z ruksolitinibom in so napredovali ali še niso prejeli zdravljenja z zaviralci JAK. V Evropski uniji približno vsakih 10 let na leto 1 od 10.000 ljudi diagnosticiranje mielofibroze, današnja odobritev pa zagotavlja pomembno novo možnost za bolnike, ki še vedno nujno potrebujejo nove terapije."

Inrebicov razvojni projekt je sestavljen iz več študij (vključno s klinično študijo FAZE III JAKARTA in klinično študijo FAZE II JAKARTA2). Skupno 608 bolnikov je prejelo vsaj eno zdravljenje (razpon odmerka: 30mg do 800mg), od tega 459 primerov bolnikov z mielofibrozo, vključno s 97 bolniki, ki so predhodno prejemali zdravilo Jakafi.

Odobritev EU temelji na rezultatih študij JAKARTA in JAKARTA2. JAKARTA je randomizirana, s placebom nadzorovana študija pri 289 bolnikih s primarno ali sekundarno mielofibrozo, ki prej niso bili zdravljeni z zaviralci JAK. Ocenila je dva odmerka (400mg in 500mg) zdravila Inrebic v primerjavi z učinkovitostjo in varnostjo placeba. Rezultati so pokazali, da se je po koncu šestega cikla zdravljenja 37% (n=35/96) bolnikov v skupini z odmerkom inrebic 400mg zmanjšalo za ≥35% volumna vranice v primerjavi z izhodiščem, I 40% (n=36/89) bolnikov je imalo splošne simptome mielofibroze Rezultati se poboljšali za ≥50% od osnovne vrednosti, a placebo skupina je bila 1% (n=1/96) i 9% (n=7/81), a podatki se statistični znatno razlikovaju (oba p<>

JAKARTA2 je eno roko odprta študija, opravljena pri 97 bolnikih s primarno ali sekundarno mielofibrozo, ki so bili predhodno zdravljeni z zdravilom Jakafi, da bi ocenili učinkovitost in varnost zdravila Inrebic (začetni odmerek 400mg). Rezultati so pokazali, da je zdravljenje z zdravilom Inrebic pokazalo klinično pomembno stopnjo odziva. Med bolniki z namenom zdravljenja (ITT, n=97) je imelo 31 % bolnikov po šestem ciklusu zdravljenja zmanjšanje volumna vranice za ≥35 %. Od teh 97 bolnikov je bilo 79 (81 %) izpolnjujejo ožja merila odpornosti jakafi ali nestrpnosti. V tej kohorti je bil delež bolnikov z zmanjšanjem volumna vranice ≥35% na koncu 6. Poleg tega je v populaciji ITT (95 %CI: 18, 37) in bolnikih, vključenih v analizo kriterija stenoze (95 % IZ: 17, 39), delež bolnikov s stopnjo remisije simptomov ≥ 50% 27%.

Molekularna struktura fedratiniba (vir slike: Wikipedija)

Zdravilna učinkovina zdravila Inrebic je fedratinib, ki je peroralni zaviralec kinaze, ki je aktiven proti kinaze z divjim tipom in mutacijo aktivirane kinaze 2 (JAK2) in FMS podobne tirozine kinaze 3 (FLT3). fedratinib je selektivni zaviralec zdravila JAK2. V primerjavi z družinskimi člani JAK1, JAK3 in TYK2 ima višji zaviralski učinek na JAK2. Nenormalna aktivacija JAK2 je povezana z mieloproliferativnimi tumorji (MPN), vključno z mielofibrozo in polycythemia vera.

V celičnih modelih, ki izražajo mutacije za aktiviranje JAK2 ali FLT3, lahko fedratinib zmanjša fosforilacijo signalnih pretvornikov in aktivatorjev transkripcije (STAT3/5), zavira proliferacijo celic in povzroči apoptotično celično smrt. V mišjem modelu mieloproliferativne bolezni, ki jo je gonil JAK2V617F, je fedratinib blokiral fosforilacijo STAT3/5, izboljšano preživetje in izboljšane simptome, povezane z boleznijo, vključno z levkopenijo, hematokritom, splenomegalijo in fibrozo.