Nova generacija repotrectiniba tirozin kinase: skupna stopnja remizije 93%!

Partner Zai Lab Turning Point Therapeutics je pred kratkim na 21. svetovni konferenci o raku pljuč (WCLC), ki jo je gostilo Mednarodno združenje za raziskave pljučnega raka v letih 2020 -1 Posodobljene srednjeročne rezultate raziskave, objavil ciljni repotrectinib proti raku pljuč. Študijo so izvedli pri bolnikih, ki niso imeli raka pljuč (NSCLC), pozitivnih na ROS1, ki prej niso prejeli zaviralca tirozin kinaz (TKI-začetno zdravljenje), ovrednotijo pa se učinkovitost in varnost repotrectiniba.

V 2. fazo študije je bilo vključenih skupaj 15 bolnikov. Predhodna analiza učinkovitosti je pokazala, da je bila stopnja objektivnega odziva (ORR), potrjena z oceno zdravnika, 93 % (95 %CI: 68–100); v delu faze 1 (odmerek enak ali potrjeni ORR je bil 91% (95% CI: 71-99) pri 22 bolnikih z večjim od odmerka 2. faze) in fazo 2.

Mohammad Hirmand, MD, glavni medicinski častnik turning point therapeutics, je dejal: "Ti posodobljeni podatki potrjujejo naše prepričanje, da ima repotrectinib potencial, da postane najboljša možnost zdravljenja za bolnike z ROS1-pozitivnim TKI za začetno zdravljenje napredovalega ne-majhnega celičnega pljučnega raka. Doslej je bilo v študiji TRIDENT-1 vključenih približno 40 bolnikov z ROS1-pozitivnim TKI v odmerku, ki je enak ali višji od odmerka faze 2. Po posodobitvi naših podatkov avgusta lani je število vpisanih bolnikov spodbudno Veselimo se srečanja tipa B s FDA v prvi polovici tega leta, na katerem bomo razpravljali o naslednjem koraku registracije repotrectiniba v tej populaciji."

Z uporabo 31. decembra 2020 kot roka je predhodni vmesni izkorisek študije TRIDENT-1 vključeval 22 bolnikov z ROS1 pozitivnim, TKI-naivnim NSCLC iz dela študije faze 1 (odmerek enak ali višji od odmerka faze 2) In del faze 2 je bil opravljen vsaj 2 skena po izhodišču. Remisijo bolnika v 2. Vmesna varnostna posodobitev vključuje skupno 185 bolnikov iz 1.

Med 15 bolniki, zdravljenimi v delnem zdravljenju 2. V času prekinitve podatkov je en nereagiranec še prejemal zdravljenje, njegovo stanje je bilo stabilno, volumen tumorja pa je bil zmanjšan za 13 %. Od 14 bolnikov, ki so na datum prekinitve podatkov dosegli delno remisijo (PR), je imel 1 primer potrjeno popolno remisijo (CR).

Trajanje remizije je od 1,3+ do 7,4+ mesecev, trajanje zdravljenja je od 3,7+ do 10,9+ mesecev, 14 od 15 bolnikov pa še vedno prejema zdravljenje. Od datuma prekinitve zdravljenja je imel še en bolnik (ki ni vključen v potrjen izračun ORR) nepotrjenega delnega odziva in je prejemal zdravljenje in čakal na pregled diagnoze. Prejšnji dvefazni rok posodobitve podjetja je 10. julij 2020. Med 7 bolniki je bila potrjena ORR 86% (95 %CI: 42-100).

Od 22 bolnikov, ki so se zlili iz dela 1. Med 7 bolniki, ki so prejemali delne odmerke, enake ali večje od delnih odmerkov faze 2, je bilo trajanje zdravljenja od 10,9 do 37,3 meseca, mediana pa je bila 30,9 meseca. Med njimi je čas zdravljenja 4 bolnikov presegal 30 mesecev.

Repotrektinib so na splošno dobro prenašali pri 185 bolnikih, zdravljenih v delu 1. Neželeni učinki (TEAE) med zdravljenjem pri več kot 15 % bolnikov so bili omotica (58 %), disfagija (43 %), zaprtje (32 %), dispneja (31 %), utrujenost (27%) , parestezija (25 %), anemija (22 %), slabost (20%) mišične šibkosti (16 %). 4 primeri (2 %) 3. stopnje, nobena omotica ni povzročila prekinitve zdravljenja z zdravilom. Spremembe odmerka, ki jih povzroča TEAE, se redko pojavijo, vključno z 18 % zaradi zmanjšanja odmerka in 9 % zaradi prekinitve zdravljenja. Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem (TRAE), so bili večinoma stopnje 1 ali 2, brez stopnje 4 ali 5.

Kemična struktura repotrectiniba (vir slike: selleckchem.com)

Repotrectinib je nova generacija zaviralca tirozin kinaze (TKI) v raziskavah, ki lahko učinkovito cilja na ROS1 in TRK A/B/C (kodirajo ga gen NTRK1/2/3). Za tiste, ki niso uporabljali zdravljenja z TKI ali imajo bolniki, ki so uporabljali TKI zdravljenje, imajo terapevtski potencial. Na Večjem Kitajskem je vsako leto več kot 700.000 na novo diagnosticiranih bolnikov z rakom pljuč. Kot sprememba onkogenega gonilnega gena ros1 preureditev predstavlja približno 2%-3% bolnikov z napredovalim NSCLC, genska fuzija NTRK pa predstavlja približno 0,5 % bolnikov z drugimi naprednimi trdnim tumorji.

Julija 2020 je Zai Lab and Turning Point Therapeutics podpisal ekskluzivno licenčno pogodbo za spodbujanje razvoja in komercializacije repotrectiniba na Greater China (Celinska Kitajska, HongKong, Macau in Tajvan). V skladu s pogoji sporazuma bo Zai Lab pridobil izključno pravico do razvoja in komercializacijo repotrectiniba na Greater China, Turning Point Therapeutics pa bo prejel gotovinski predujem v vrednosti 25 milijonov US$ in je upravičen do potencialnega razvoja in razvoja do 151 milijonov US$. Registracija in mejniki plačila na podlagi prodaje. Poleg tega bo Zai Lab plačal Turning Point licenčnine na podlagi letne neto prodaje repotrectiniba na Greater China.

Po napovedi, ki je bila v tem času, Zai Lab bo začela več raziskovalnih centrov za trident-1 klinično fazo 2 študija registracije repotrectinib. Študija trenutno zaposlova bolnike z ros1 pozitivnim napredovalim ne-majhnim celično pljučnim rakom (NSCLC) in bolnike z fuzijo gena NTRK, pozitivnimi na trdne tumorje v 11 državah in regijah.

Podatki faze študije Trident-1 od 22. Medijan trajanja odgovora (DOR) je trajao 23,1 meseca, medijan preživetja ne-napredovanja (PFS) je 24,6 meseci in na splošno dobro prenašajo.

Na Kitajskem trenutno obstaja samo ena odobrena ciljno usmerjena terapija za bolnike z napredovalim ROS1-pozitivnim pljučnim rakom-crizotinibom (zdravilo Xalkori, Pfizer). Čeprav ima zdravilo dokončni učinek, bodo bolniki izogibno razvili odpornost. Še vedno obstaja velika neusmiljene potrebe po zdravljenju bolnikov z ros1 pozitivnim pljučnim rakom. Predhodni podatki repotrectiniba kažejo dobro učinkovitost in varnost. Če je repotrectinib odobren, lahko postane eno od standardnih zdravljenj za bolnike z ROS1-pozitivnim napredovalim NSCLC na Kitajskem.