Novi razred hipoglikemičnega zdravila imeglimin: edinstven mehanizem daje neomejen potencial, ki se bo začel leta 2021

Poxel SA je biofarmacevtsko podjetje s sedežem v Lyonu v Franciji, ki se ukvarja z razvojem inovativnih terapij za zdravljenje presnovnih bolezni, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2 in brezalkoholnim steatohepatitisom (NASH). Pred kratkim je podjetje na 56. letnem srečanju Evropskega združenja za preučevanje diabetesa (EASD) objavilo rezultate dveh študij faze 3 (TIMES 2, TIMES 3) novega peroralnega hipoglikemičnega zdravila imeglimin pri zdravljenju diabetesa tipa 2. Rezultati so pokazali, da je imeglimin dosegel primarne končne točke in cilje ter pokazal dobro varnost in prenašanje.

Imeglimin je prvovrstno zdravilo z novim mehanizmom delovanja (MOA), usmerjeno v mitohondrijske bioenergetike, ki lahko izboljša motnje izločanja inzulina in občutljivost na inzulin, oba sta ključna dejavnika, ki vodita do diabetesa tipa 2. Imeglimin ima edinstven dvojni mehanizem delovanja in ima potencial za zdravljenje diabetesa tipa 2 v vseh fazah sedanjega modela zdravljenja. Uporablja se lahko kot monoterapija ali kot dodatek drugim hipoglikemičnim terapijam.

Avgusta letos je partner podjetja Poxel' Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) na Japonskem predložil imeglimin New Drug Application (NDA), ki naj bi bil odobren za promet leta 2021. Vloga temelji na podatkih iz projekta III. faze kliničnega razvoja TIMES. Projekt vključuje 3 ključne študije faze III (TIMES1, TIMES2, TIMES3), v katere je bilo vključenih več kot 1100 bolnikov na Japonskem. V teh študijah je odmerek imeglimina 1000 mg peroralno dvakrat na dan. Rezultati študije so potrdili učinkovitost, varnost in prenašanje imeglimina kot monoterapije v kombinaciji s peroralnimi hipoglikemičnimi zdravili ali insulinskimi pripravki na trgu za zdravljenje japonskih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2.

kemijska zgradba imeglimina (vir slike: Wikipedia)

—— Študija TIMES 2: V 52-tedensko odprto študijo faze 3 vzporedne skupine so vključili 714 japonskih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, da bi ocenili dolgoročno varnost in učinkovitost imeglimina. V tej študiji so imeglimin dajali peroralno (1000 mg dvakrat na dan) kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z obstoječimi hipoglikemičnimi zdravili, vključno z zaviralcem DPP-4, zaviralcem SGLT2 in z biguanidnim zdravilom, sulfonilsečnino, glinidom zdravilo, zaviralec α-glukozidaze, tiazolidinsko zdravilo in agonist receptorja GLP1 za injekcije.

Na sestanku EASD so poročali o podrobnih podatkih o kombinirani zdravljeni skupini imeglimin in drugih peroralnih hipoglikemičnih zdravil. Rezultati so pokazali, da so bile po koncu 52 tednov zdravljenja spremembe HbA1c v vsaki kombinirani zdravljeni skupini od izhodišča: zaviralec DPP-4 (-0,92%), tiazolidindion (-0,88%), zaviralci encima encima glukozida ( 0,85%), gliklad (-0,70%), metformin (bigvanid, -0,67%), zaviralci SGLT2 (-0,57%), sulfonilsečnina (-0,56%). Kot monoterapija z imegliminom je bila sprememba HbA1c od izhodišča (-0,46%). Glede na to, da imajo zaviralci DPP-4 vodilni položaj na japonskem trgu in približno 80% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 prejema to vrsto zdravil, je izjemna učinkovitost, opažena pri kombinirani uporabi imeglimina in zaviralcev DPP-4, zelo presenetljivo.

Rezultati študije nadalje krepijo diferencirane značilnosti imeglimina in kažejo, da ima imeglimin dvojni mehanizem za povečanje izločanja inzulina in izboljšanje občutljivosti na inzulin ter kaže večjo učinkovitost v kombinaciji z zdravili z komplementarnimi mehanizmi delovanja. V tej študiji je imeglimin pokazal dobro varnostno toleranco in je bil skladen s prejšnjimi študijami.

—— ŠTUDIJA 3: Študija je 16-tedenska, dvojno slepa, s placebom nadzorovana, randomizirana študija s 36-tedensko odprto ekspanzijsko dobo. V študijo je bilo vključenih 215 japonskih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali insulinsko terapijo s slabo nadzorovano koncentracijo sladkorja v krvi, ter ocenili učinkovitost in varnost imeglimina v kombinaciji z insulinom. Primarna končna točka študije je bila sprememba glikoziliranega hemoglobina A1c (HbA1c) od izhodišča v 16. tednu zdravljenja.

Rezultati so pokazali, da je imeglimin v dvojno slepi s placebom nadzorovani randomizirani fazi imel znaten hipoglikemični učinek: v 16. tednu zdravljenja v primerjavi s placebo + skupino za zdravljenje z insulinom, HbA1c v imegliminu + Skupina za zdravljenje z insulinom je bila bistveno nižja od izhodišča (s placebom prilagojeni HbA1c ima povprečno spremembo od izhodišča -0,60%), podatki pa imajo statistično značilno razliko (p< 0,0001),="" ki="" je="" dosegla="" primarno="" končna="" točka="">

V odprtem obdobju razširitve je 208 bolnikov, ki so zaključili 16-tedensko dvojno slepo obdobje, 36 tednov prejemalo oralno imeglimin (1000 mg dvakrat na dan) in insulinsko terapijo. Na koncu odprtega obdobja širitve je bilo opaženo zmanjšanje HbA1c: (1) bolniki, ki so 52 tednov prejemali imeglimin in insulinsko terapijo (imeglimin + insulinsko zdravljenje 16 tednov, imeglimin +) zdravljenje z insulinom 36 tednov) se je izhodiščno spremenilo na -0,64%; (2) Pri bolnikih, ki so v zadnjih 36 tednih prejemali imeglimin in inzulin (placebo + insulin 16 tednov, imeglimin + insulin 36 tednov), je bila sprememba od izhodišča -0,54%.

Na splošno je bilo ugotovljeno, da ima imeglimin 52 tednov ugodno varnost in prenašanje. V prvih 16 tednih dvojno slepega s placebom nadzorovanega zdravljenja je bila incidenca neželenih učinkov (TEAE) med zdravljenjem podobna kot pri skupini, ki je prejemala placebo. V 36-tedenskem podaljšanju sta bila varnost in prenašanje skladna s prvim delom preskušanja. Resnih hipoglikemijskih dogodkov ni bilo, večina poročanih hipoglikemijskih dogodkov pa je bila blagih.

Imeglimin spada v nov razred peroralnih kemičnih pripravkov, imenovan Glimins. Je prvi kandidat za zdravilo tega razreda, ki je vstopil v klinični razvoj. Ima edinstven mehanizem delovanja, usmerjen je v mitohondrijske bioenergetike, in je edini, ki lahko hkrati ciljno usmerja oralno hipoglikemično zdravilo, ki deluje v vseh treh ključnih organih (jetrih, mišicah in trebušni slinavki) za homeostazo glukoze.

Dokazano je, da imeglimin zmanjšuje krvni sladkor s povečanjem izločanja insulina, izboljšanjem občutljivosti na inzulin in zaviranjem glukoneogeneze. Ta mehanizem delovanja lahko tudi preprečuje endotelijsko disfunkcijo in diastolično disfunkcijo ter ima zaščitni učinek na mikrovaskularne in makrovaskularne okvare, ki jih povzroča diabetes. Poleg tega ima imeglimin tudi potencialni zaščitni učinek na preživetje in delovanje celic β.

Ta edinstveni mehanizem delovanja ima imeglimin neomejen potencial za zdravljenje diabetesa tipa 2 v skoraj vseh fazah sedanjega modela hipoglikemičnega zdravljenja, vključno z monoterapijo ali kot dodatnim zdravljenjem drugim hipoglikemičnim zdravilom.

Poxel in Sumitomo Pharmaceuticals sta oktobra 2017 vzpostavila strateško partnerstvo za razvoj in trženje imeglimina za zdravljenje diabetesa tipa 2 na Japonskem, Kitajskem, Južni Koreji in v 9 drugih državah jugovzhodne Azije in Vzhodne Azije. Februarja 2018 sta Roivant Sciences in Poxel podpisala sporazum v višini 650 milijonov dolarjev za razvoj in trženje imeglimina na trgih zunaj omenjenih držav in regij, vključno z ZDA in Evropsko unijo. Trenutno Metavant Sciences in Poxel, podjetji pod Roivant Sciences, načrtujeta izvedbo kliničnih projektov III. Faze v ZDA in Evropski uniji.