Prvi svetovni siderophor cefalosporin Fetroja (cefiderocol) So odobrile Združene države Amerike za zdravljenje nosokomialne pljučnice (NP)!

Japonsko farmacevtsko podjetje Shionogi je nedavno objavilo, da je E.S. Food and Drug Administration (FDA) odobrila dopolnilno novo aplikacijo zdravila (sNDA) za novo antibakterijsko zdravilo Fetroja (cefiderocol) za zdravljenje odraslih bolnikov, starih 18 let in več Bakterijska pneumonija (HABP) i bakterijska pneumonija (VABP) povezana s ventilatorom (VABP) povezanih s ventilatorom, posledica je naslednjih dovzetnih gram-negativnih bakterija: Acinetobacter baumannii kompleks, Escherichia coli, Enterobacter cloacae kompleks , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Odrasli bolniki.

HABP in VABP se včasih imenujeta nosokomialna pljučnica (NP). To je ena najpogostejših nosokomialnih okužb. Vse večje primere povzročajo patogeni, ki jih je težko zdraviti, iz študije faze III APEKS-NP Rezultati kažejo, da se lahko fetroja uporablja kot dodatna možnost za zdravljenje HABP in VABP, ki jo povzročajo gram-negativne bakterije, odporne na več drog.

Fetroja je prvi antibiotik s funkcijo siderophore, ki pridobi regulativno odobritev, ki lahko premaga več mehanizmov odpornosti Gram-negativnih bakterij proti antibiotikom. V Združenih državah Amerike je bilo zdravilo Fetroja novembra 2019 odobreno za zdravljenje odraslih bolnikov, starih 18 let in več, z omejenimi ali brez možnosti zdravljenja za zdravljenje zapletenih okužb sečil (cUTI, Vključno: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex bakterije. V Evropski uniji so zdravilo Fetcroja (cefiderocol) aprila letos odobrili odraslim bolnikom (18 let in starejšim) z omejenimi možnostmi zdravljenja okužb, ki jih povzročajo aerobne gram-negativne bakterije.

Cefiderocol je prvi siderophor cefalosporin na svetu, ki uporablja lasten sistem absorpcije železa bakterije za vnos bakterijskih celic na način, podoben "trojanski konj". Cefiderocol ima obsežno antibakterijsko aktivnost in vitro proti aerobnim gram-negativnim patogenom širokega spektra.

Podatki iz multinacionalnih študij cefiderocola kažejo, da je cefiderocol učinkovit proti aerobnim gram-negativnim patogenom širokega spektra in vitro (vključno z vsemi tremi ključnimi prednostnimi patogeni, ki jih je naštela Svetovna zdravstvena organizacija: acinetobacter baumannii, odporen na karbapenem, Pseudomonas aeruginosa, vatrometno karbapenem-rezistentni Enterobacter) i Stenotrofomonas maltofilija ima široku paletu močnih inhibitornih efekta. Poleg tega je cefiderocol odporen tudi na različne odporne encime (kot so razširjeni spekter β-laktamaza [ESBL], AmpC β-laktamaza [AmpC], serinska karbapenemaza in kovinska karbapenemaza). Te bakterije imajo močno in vitro antibakterijsko aktivnost.

Ta razširjena indikacijska odobritev temelji na rezultatih študije faze III APEKS-NP. To je mednarodna multicentrična, dvojno slepa, randomizirana, ne-inferiornost študija za oceno zdravljenja cefiderokola, ki jo povzročajo Gram-pozitivni patogeni, Vključno s bakterijsko pneumonijo (HABP), bakterijsko pljučnico (VABP) povezana s ventilatorom (VABP), učinkovitost in varnost nosokomialne pljučnice (NP), vključno z zdravstvenim varstvom povezane bakterijske pljučnice (HCABP). V študiji so bili bolniki naključno dodeljeni v razmerju 1:1 in so vsakih 8 ur prejemali cefiderokol (vsakih 8 ur intravensko infuzijo 2g v 3 urah) ali meropenem z visokim odmerkom (vsakih 8 ur, v 3 urah vsakič) intravensko infuzijo 2g), hospitalizacijo 7-14 dni. Poleg tega sta bili skupini za zdravljenje dani linezolid vsaj 5 dni, da bi zagotovili kritje za bakterije, odporne na meticilin Staphylococcus aureus (MRSA) in gram-negativne bakterije. Varnost se preiskuje 28 dni po koncu zdravljenja, razen če obstajajo trajni resni neželeni učinki.

Rezultati so pokazali, da je študija 14. Skupina za terapiju cefiderokolom i skupina za terapiju meropenom visoke doze ima smrtnost za all-cause ( ACM) ima ne-inferiornost (ACM: 12,4%[18/145] vs 11,6%[17/146]; razlika: 0,8, 95%CI: 6,6, 8.2). Poleg tega je cefiderocol v primerjavi z visokoodmernim meropenemom dosegel tudi številne ključne sekundarne končne točke, vključno s kliničnim izidom pri obisku zdravila (test zdravljenja, TOC, opredeljen kot 7 dni po zaključku zdravljenja) (64,8 % v primerjavi s 66,7 %) ; Razlika: -2,0, 95 %CI: -12,5, 8,5) in mikrobna stopnja izkoreninjenja (47,6 % vs 48%; Razlika: -1,4, 95%CI: -13,5, 10,7), smrtnost vseh vzrokov (21,0) 28. razlika: 0,5, 95 % IZ: -8,7, 9,8).

In addition, the study results also showed that the clinical cure rate of the main target pathogen in the modified intention-to-treat (mITT) group in the cefiderocol treatment group and the high-dose meropene treatment group was similar: Klebsiella pneumoniae (64.6%[31/48] vs 65.9%[29/44]; difference: -1.3, 95%CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2%[12/19] vs 59.1%[13/22]; difference: 4.1, 95%CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7%[16/24] vs 70.8%[17/24]; difference: 4.2, 95%CI: -30.4, 22.0), Bowman immobility Bacillus (52.2%[12/23] vs 58.3%[14/24]; difference: -6.2, 95%CI: -34.5, 22.2).

V študiji niso opazili drugih varnostnih signalov. Incidenca neželenih učinkov (TEAE) med skupino za zdravljenje cefiderokola in skupino, ki je zdravili meropenem z visokim odmerkom, je bila podobna: TEAE (87,8 % v primerjavi z 86,0 %), Teški neželeni dogadjaji u terapiji (SAE: 36,5% nasas 30,0%), SAE povezani s drogom (2,0% nasas 3,3%), prekisnjavanje teae (8,1% nasas 9,3%), TEAE do smrti (26,4% u primerjavi s 23,3%).

Molekularna struktura cefiderokola (vir slike: eBiokemika)

Zdravilna učinkovina zdravila Fetroja je cefiderocol, ki je nova vrsta siderophore cefalosporina. Ima edinstven mehanizem penetracijo celične membrane gram-negativnih bakterij (vključno z večdrugimi odpornimi bakterijami) in lahko premaga karbapeneme. Edinstvena sposobnost treh glavnih mehanizmov odpornosti na zdravila (sprememba porin kanala, β-laktamaza inaktivacija, overproduction efflux črpalke). Cefiderocol se prilega ferik železo in se skozi zunanji membrani celične membrane skozi bakterijski železov transporter aktivno prenaša v bakterijske celice. Ta trojanska konjska strategija omogoča cefiderocol doseči višje koncentracije v periplazmi bakterijskih celic, se veže na penicilin vezavo beljakovin v periplazmični prostor in zavira sintezo stene bakterijskih celic.

Študije in vitro so pokazale, da ima cefiderocol močno aktivnost proti vsem gram-negativnim bakterijam z najvišjo prednostjo, ki jo je opredelila Svetovna zdravstvena organizacija (SZO), vključno s ključnimi gram-negativnimi gram-negativnimi gram-fermentnimi Acinetobacter baumannii in aeruginosa Pseudomonas, Ognjenosna karbapenem-rezistantna Enterobacteriaceae. Cefiderocol je bil razvit za uporabo pri boleznih z visoko umrljivostjo in resnimi neusmiljene medicinske potrebe.

Odpornost na antibiotike (AMR) je nujno potrebno zdravstveno breme. Samo v Združenih državah Amerike in Evropi vsako leto zaradi okužb, odpornih na antibiotike, umre 56.000 ljudi. Če ne bo ukrepov, bo vsako leto zaradi okužb, odpornih na antibiotike, umrlo 10 milijonov ljudi. Do leta 2050 bo globalno gospodarsko breme 100 bilijonov ameriških dolarjev.

Na podlagi edinstvenega načina penetracijo celične stene gram-negativnih bakterij in sposobnosti premagati bakterije multipla odpornost mehanizmi za antibiotike, Fetroja bo pomagal izpolniti zelo pomembno neusmiljene medicinske potrebe, potem ko gre v javnost.