Savolitinib ima veliko presenečenj in ima veliko možnosti za zdravljenje več vrst raka

Nenormalno aktivacijo poti MET lahko najdemo pri številnih vrstah raka, zlasti pri pljučnem raku, ki je izjemno pomemben cilj vožnje. Proto-onkogen MET obstaja na dolgem kraku človeškega kromosoma 7, kodirani beljakovinski izdelek pa je protein c-MET, ki ima aktivnost tirozin kinaze. Tumorji lahko pridobijo nenormalno proliferacijo in agresivnost s pretirano aktivirano potjo HGF / MET.

Savolitinib (AZD6094) je odkril Hutchison Whampoa Pharmaceuticals, trenutno pa ga skupaj razvijata Hutchison Whampoa Pharmaceuticals in AstraZeneca. Je zelo selektiven zaviralec tirozin kinaze receptorja c-Met. Na letošnji zdravniški konferenci&# 39 je bil Savolitinib prijetno presenečen in pokazal velik potencial za zdravljenje.

1. MET vpliva na prognozo papilarnega karcinoma ledvičnih celic, zaviralci MET so boljši od običajnega zdravljenja

Papilarni karcinom ledvičnih celic (PRCC) je najpogostejša vrsta nejasnega karcinoma ledvičnih celic, saj predstavlja približno 10% do 15% ledvičnih malignomov. Ker so mutacije MET onkogeno lahko patogeneza nekaterih bolnikov s PRCC, je zaviranje signalne poti mutacije MET lahko primerna ciljna terapija. Ameriška konferenca o klinični onkologiji 2020 (ASCO) je objavila rezultate študije faze III SAVOIR za nadaljnjo oceno učinkovitosti savolitiniba v primerjavi s standardnim zdravljenjem s sunitinibom pri PRCC, ki ga vodi MET.

To je odprta randomizirana klinična študija. Bolnike z metastatskim PRCC s potrjenimi mutacijami MET (ojačanje MET in / ali HGF, povečano število mutacij domene kromosoma 7 in / ali MET kinaze) smo naključno razdelili v dve skupini, oziroma prejemali zdravljenje s savolitinibom (600 m enkrat na dan) in zdravljenje s sunitinibom. (50 mg enkrat na dan), zdravljenje 4 tedne / ustavitev 2 tedna. Glavna končna točka študije je bila neodvisna revizijska komisija (BICR) ocena preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) v skladu z RECIST 1.1. Sekundarne končne točke vključujejo splošno preživetje (OS), stopnjo objektivnega odziva (ORR) ter varnost in prenašanje.

Po preseganju podatkov avgusta 2019 je bilo le 60 od 180 načrtovanih bolnikov randomiziranih (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Večina bolnikov ima povečano število kromosomov 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) in še niso bili predhodno zdravljeni (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

V primerjavi s skupino Savolitinib so se PFS, OS in ORR skupine Savolitinib številčno izboljšali: PFS skupine Savolitinib in skupine sunitiniba sta bila 7,0 meseca v primerjavi s 5,6 meseca (HR=0,71, P=0,313); OS niso bili ocenjeni v primerjavi s 13,2 meseca (HR=0,51, P=0,110); ORR je bil 27% (9/33) v primerjavi s 7% (2/27), 6-mesečna stopnja obvladovanja bolezni (DCR) je 48% v primerjavi z 37%, 12-mesečna DCR pa 30% v primerjavi z 22%.

Čeprav je število bolnikov in čas spremljanja omejeno, je Syvotinib pokazal spodbudno učinkovitost, njegova varnost pa se je v primerjavi s sunitinibom bistveno izboljšala.

2. Zaviralci MET lahko znatno zavirajo rast želodčnih rakavih celic, ojačenih z MET

Nenormalno izražanje mucina lahko spodbuja epitelijsko-mezenhimalni prehod (EMT), kar vodi do nastanka tumorja. Poti, povezane s tumorjem, vključujejo c-MET in mucin, povezan z β-kateninom. 2020ASCO je objavil osnovno študijo, ki je preučevala značilnosti izražanja MET, MUC5AC, MUC5B in MUC6 EMT v celičnih linijah človeškega želodčnega raka (GC) in dodatno pojasnila razlike v občutljivosti teh celičnih linij na Tepotinib.

Študija je ocenila protitumorsko aktivnost tepotiniba v celičnih linijah GC. Učinke tepotiniba na sposobnost preživetja celic (IC50), apoptotično celično smrt, EMT, c-MET in signalne poti β-katenina so analizirali z metodami MTS, pretočno citometrijo, Western blot-om in PCR v realnem času (qRT-PCR).

Tepotinib ima od odmerka odvisen zaviralni učinek rasti na celice SNU620, MKN45 in KATO am, ojačane s c-MET, in lahko povzroči apoptozo, vendar Tepotinib nima terapevtskega učinka na celice MKN28 in AGS z zmanjšanim c-MET. Tepotinib lahko tudi znatno zmanjša raven fosforiliranega c-MET, celotnega c-MET, fosforiliranega ERK, celotnega ERK, β-katenina in beljakovin c-Myc v celicah SNU620 in MKN45. Nasprotno, zdravilo je manj aktivno na celice KATO Ⅲ. Tepotinib je znatno zmanjšal ekspresijo MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B in c-Myc ter drugih genov, ki spodbujajo EMT, v MET, ki izražajo GC celice, in povečal ekspresijo GSK3β in ECAD ter drugih zaviralnih genov MUC5AC in MUC6 EMT. V modelu mišjega presadka se je volumen tumorja miši v skupini, ki je prejemala 10 mg / kg / dan zdravila Tepotinib na dan za peroralno zdravljenje, znatno zmanjšal in histološko je Tepotinib povzročil več nekroze kot kontrolna skupina.

Podatki kažejo, da ima lahko Tepotinib terapevtski učinek na GC, ojačani s c-MET, zato so za potrditev tega terapevtskega učinka potrebne klinične študije.

3. Nedrobnocelični rak pljuč - registrirana klinična študija domače faze II sevotiniba (NCT02897479)

Na letnem srečanju ASCO leta 2020 je skupina profesorja Lu Shuna iz torakalne bolnišnice univerze Jiaotong v Šanghaju poročala o zdravljenju preskusne mutacije preskusne mutacije MET 14 PSC (pljučni sarkomatoidni karcinom) ali drugih podtipov NSCLC s Syvotinibom. Najnovejši rezultati kliničnih raziskav. V to kitajsko multicentrično enojno študijo faze II je bilo vključenih 70 bolnikov z mutacijami preskakovanja eksonov MET 14. Razmerje PSC je bilo kar 35,7% in 45 primerov (64,3%) drugih podtipov NSCLC. Pacient je prejemal Syvotinib 600 mg (teža ≥ 50 kg) ali 400 mg (telesna teža< 50="" kg)="" enkrat="" na="" dan="" v="" obdobju="" 21="" dni,="" dokler="" bolezen="" ni="" napredovala="" ali="" se="" je="" pojavila="" nesprejemljiva="" toksičnost.="" glavna="" končna="" točka="" raziskave="" je="" stopnja="" objektivnega="" odziva="" (orr),="" ki="" jo="" je="" neodvisni="" pregledni="" odbor="" (irc)="" ocenil="" v="" skladu="" s="" standardom="" recist="" v1.1.="" sekundarne="" končne="" točke="" vključujejo="" stopnjo="" obvladovanja="" bolezni="" (dcr),="" trajanje="" remisije="" (dor),="" čas="" do="" ukrepanja="" (ttr),="" pfs,="" 6-mesečno="" stopnjo="" pfs,="" splošno="" preživetje="" (os),="" varnost="" in="">

Glede na analizo podskupin, ki temelji na patoloških podtipih, je bil ORR bolnikov s PSC 50%, DCR 90% in DoR še ni bil dosežen; ORR bolnikov z drugimi podtipi NSCLC je bil 48,8%, DCR 95,1%, DoR pa 9,6 meseca, mediana PFS pa 9,7 meseca. Glede na analizo podskupin na podlagi števila linij zdravljenja je bil ORR novozdravljenih bolnikov 54,2%, DCR pa 95,8%; ORR zdravljenih bolnikov je bil 46,0%, DCR pa 91,9% in DoR še ni bil dosežen.

Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem s syvotinibom (AE), so večinoma stopnje 1 do 2. Najpogostejši neželeni učinki (≥ 15%) vključujejo periferni edem, slabost, povišan AST / ALT in bruhanje. Incidenca prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem, je bila nizka, približno 14%, in intersticijske pljučnice ni bilo.

Trenutno na Kitajskem še ni odobren noben MET-TKI, je domača klinična študija II. Faze (NCT02897479) kitajskega originalnega MET-TKI savolitiniba za kitajsko prebivalstvo dosegla dobre rezultate. Na podlagi te raziskave je NMPA pri zdravljenju TGO že zdravil savolitinib. Nova aplikacija zdravila za NSCLC s 14 mutacijami preskakovanja eksonov je bila vključena v prednostni pregled. Do zdaj je v kliničnih študijah, v katerih je sodelovalo več kot 1000 bolnikov po vsem svetu, savolitinib pokazal dobro klinično učinkovitost pri številnih tumorjih z nenormalnimi geni MET in ima sprejemljive varnostne lastnosti. Pričakujemo, da nam bo Savolitinib v nadaljnjih raziskavah prinesel več presenečenj.