PARP inhibitor Olaparib prostati Cancer trg Application prejme prednostni pregled

20. januarja 2020, AstraZeneca in Merck so napovedale, da je bilo zdravilo Lynparza (olaparib) dodatno novo nanašanje drog sprejeto in dodeljeno prednostni pregled stanja v Združenih državah Amerike za metastatskega raka prostate, odpornega proti kastraciji (mCRPC), ki imajo škodljive ali domnevne bolnike s škodljivo Germline ali homologno rekombinacije popravila genske mutacije (HRRm), ki so napredovali po predhodnem zdravljenju z novimi hormonskimi zdravili. Datum PDUFA je določen za drugo četrtletje 2020.

Prednost FDA je pregled temelji na rezultatih faze 3 poglobljeno sojenje, ki je bil napovedan na konferenci ESMO 2019. Rezultati poglobljene preskušanja kažejo, da ima zdravilo Lynparza pomembno tveganje za napredovanje bolezni ali smrt na podlagi razmerja ogroženosti 0,34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

Globlji je Prospektivna, multicentrična, randomizirana, odprta faza 3 preskušanja, zasnovana za ovrednotenje napredovanja bolezni Lynparza v primerjavi z enzalutamidom ali abirateronom po predhodnem zdravljenju z novim hormonskim zdravljenjem proti raku, in v enaki učinkovitosti in varnosti metastatskega kakatnega raka prostate (mCRPC) bolnikov z mutacijami v 15 genov, povezanih z vir-rekombinantno popravilo (HRR) pot, vključno z BRCA1/2, ATM, in CDK12. Preživetje brez radiološkega napredovanja (rPFS) pri bolnikih z mRCARPC s primarno mutacijo BRCA1/2 ali ATM. Ključni sekundarni opazovani dogodek je bil rPFS gena HRRm (BRCA1/2, ATM, CDK12 in 11 drugih genov HRRm). Rezultati so pokazali, da je imelo zdravilo Lynparza statistično in klinično pomembno izboljšanje preživetja brez radiološkega napredovanja (rPFS) primarnega opazovanega dogodka, kar je izboljšalo Mediani čas preživetja do napredovanja bolezni pri bolnikih z mCRPC z BRCA1/2 ali z mutacijami ATM na 7,4 mesecev. Mediana časa preživetja bolnikov, zdravljenih z abirateronom ali enzalutamidom, je bila 3,6 meseca, tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pa se je zmanjšalo za 66% (HR 0,34 [95% CI, 0,25-0.47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

Rak prostate je drugi najpogostejši rak pri moških, z ocenjeno 1.300.000 na novo diagnosticiranih primerov po vsem svetu v 2018, z visoko stopnjo umrljivosti. Pojav raka prostate pogosto poganja moški spolni hormoni imenovane androgenov, vključno testosterona. Čeprav je uporaba androgen odvzem terapija blokira učinke moških spolnih hormonov, mCRPC še vedno pojavlja, ko rak prostate raste in se širi na druge dele telesa. Približno 10-20% moških z napredovalim rakom prostate bo razvil CRPC v 5 letih, od katerih je vsaj 84% metastaziral v času diagnoze CRPC. Med moškimi brez metastaz v času diagnoze CRPC je 33% verjetno, da razvijejo metastaze v dveh letih. Kljub večjemu številu zdravljenj, ki so na voljo moškim z mCRPC, je 5-letna stopnja preživetja še vedno nizka. Pri metastatskem raku prostate, približno 20%-25% bolnikov bo imelo DNK popravilo genov napak. Najpogostejši so BRCA1 in BRCA2 genske mutacije. Druge genske mutacije vključujejo PALB2, ATM in CDK12. HRR je proces popravila DNK, ki omogoča visoko zvestobo, brez napak popravilo poškodovane DNK v obliki dvojne prelome in Inter-Strand navzkrižne povezave (itd). Neuspeh za popravilo DNA poškodbe pravilno rezultate v genomske nestabilnosti in goriv vzrok raka. Pomanjkanje HRR vodi do okvarjene sposobnosti za popravilo poškodovane DNK in je značilnost rakavih celic in je cilj za zaviralce PARP, kot so Lynparza. PARP zaviralci blok poškodbe DNA popravilo z zajemanjem PARP (povzroča replikacije vilice za stojnico in povzroča, da se propad) in DNA dvojno sklop odmori (kar povzroča rakave celice, da umre), ki se vežejo na DNK eno-sklop odmori.

Zdravilo lynparza (olaparib) je zaviralec PARP prvega razreda in prvo ciljno usmerjeno zdravljenje napak pri popravilu DNA (DDR), kot so BRCA1 in/ali BRCA2 mutacije. Zaviranje PARP z Lynparza bo povzročilo zajemanje PARP, ki se veže na eno-sklop odmori v DNK, replikacije vilice stagnira, kolaps in DNA dvojno sklop odmori in rakave celice smrti. Lynparza je bil prvič odobren s strani FDA v decembru 2014 za zdravljenje bolnikov z napredovalim rakom jajčnikov, ki prevažajo brca Germline genske mutacije, postaja prvi svetovni odobren zaviralec PARP, in je zdaj prejel FDA odobritev za raka jajčnikov, jajcevod raka, in potrebušnice rak, rak dojke, rak trebušne slinavke.

V avgustu 2018, Lynparza (blagovna znamka Lipitor) je bila odobrena za trženje na Kitajskem, in je tudi prvi novi rak jajčnikov ciljno drog uveden na Kitajskem. Pred enim tednom je bila pri bolnikih s specifičnim napredovalim rakom jajčnikov v prvem linskem vzdrževalnem zdravljenju s kombiniranim zdravljenjem z Olaparibom podana prednostna ocena. Datum PDUFA je nastavljen tudi na drugo četrtletje 2020.