Poceni drog lahko ublažijo zdravljenje-odpornost na levkemijo

Levkemija je skupina krvnih rakov, ki ima za posledico presežne količine belih krvnih celic. Obstajajo tako kronične oblike levkemije, ki napredujejo počasi v mnogih letih in akutne vrste levkemije, ki se hitro razvijajo. AML prizadene več kot 20.000 ljudi v Združenih državah Amerike vsako leto, in stopnja umrljivosti je visoka, zlasti pri starejših bolnikih.

Ena izmed najpogostejših zdravil za zdravljenje AML je citarabin (ARA-C), Citotoksično zdravilo, ki posega v replikacijo DNK. Vendar pa se mnogi bolniki ne odzivajo na zdravljenje, ker njihove levkemične celice izražajo visoke ravni encima SAMHD1, ki razgrajuje aktivni presnovek citarabina, Ara-CTP. Ti bolniki imajo bistveno slabši delež preživetja kot bolniki z nizko stopnjo levkemične SAMHD1. Zato je ena obetavna strategija za izboljšanje zdravljenja AML je, da zavira učinke tega encima na citarabin.

V tej študiji, raziskovalci preizkušen vpliv več kot 33.000 različnih snovi na SAMHD1's sposobnost razčleniti Ara-CTP v levkemijo celic, zdravljenih s citarabinom. Eksperiment je privedel do identifikacije treh različnih snovi, tako imenovanih zaviralcev ribonukleotida reduktaze (RNRi), da je vse zmanjšano SAMHD1's sposobnost, da deaktivira Ara-CTP: hidroksisečnina, gemcitabin in triapine.

"Dodajanje katerega koli od teh treh snovi bistveno izboljšalo učinek citarabina-zdravljenje v vzorcih celic z visokimi ravnmi SAMHD1," pravi Nikolas Herold, raziskovalec na Ministrstvu za ženske in zdravje otrok na Karolinska Institutet na Švedskem. "To je veljalo za vzorce AML pri odraslih in otrocih. Pri AML-miših smo opazili tudi, da je bilo mediano preživetje pomembno podaljšano, ko je bil citarabin v kombinaciji z zaviralcem RNR. "

Hidroksiurea je poceni zdravilo, ki se uporablja za zdravljenje bolezni krvi, kot so AML. Vendar pa se ni sistematično uporabljal v kombinaciji s citarabinom. Gemcitabin je močan drog, ki se uporablja za zdravljenje številnih različnih vrst raka, vendar je lahko strupen, če se daje večkrat. Triapine je zdravilo, ki trenutno poteka v kliničnih študijah za zdravljenje raka. V študijah na živalih kombinacija terapij ni imela nobenih odvečnih stranskih učinkov, ki presegajo že ugotovljene v zdravljenju s citarabinom.

Raziskovalna skupina zdaj načrtuje premik naprej s klinično študijo, ki bo ocenila učinek kombinacije standardnega AML-zdravljenja s hidroksisečnino pri nedavno diagnosticiranih bolnikih. Študija bo izvedena v sodelovanju s švedsko skupino AML in bo začela zaposlovati paciente v nekaj tednih.

"Hidroksiurea je odobreno zdravilo, ki se že uporablja za zdravljenje AML, zato mislimo, da ima velik potencial," pravi Nikolas Herold. "Če je mogoče naše rezultate raziskav potrditi v kliničnih preskušanjih, bi se lahko zdravljenje AML znatno izboljšalo tudi v državah v razvoju z omejenimi viri, saj je hidroksisečnina brez patenta in ne stane več kot ibuprofen."

Raziskovalci so bili tudi sposobni pokazati, kako RNR-inhibitorji vplivala na SAMHD1 ravni Mechanistically. Ta zdravila spreminjajo znotrajcelično sestavo deoksinukleozid trifosfatov (dNTP), ki so gradniki za molekule. Odkar SAMHD1 nujno dntps v activate svoj encimski marljivost, to razpoložljiv razveljavi svoj zmožnost razgraditi Ara-CTP.

Vir iz: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm