Terapevtska sredstva za molekularni rak: Blokiranje vnosa aminokislin lahko rakave celice izmrzne

Eden ključnih znakov raka, namreč sprememba metabolizma, je ključnega pomena za patogenezo raka in odpornost na zdravljenje. Močna presnova glutamina je eden od celičnih procesov, ki uravnava napredovanje tumorja in odziv na zdravljenje številnih tumorjev, vključno z melanomom in rakom dojke. Med osnovnimi mehanizmi povečane presnove glutamina v tumorjih je povečan vnos glutamina, ki ga posreduje transporter glutamina, od tega ima velik učinek SLC1A5 (znan tudi kot ASCT2).

Na podlagi tega je profesor Ze' ev A Ronai iz Centra za rak na Medicinskem odkrivalnem inštitutu Sanford Burnham Perbys vodil skupino, ki je izvedla presejanje na podlagi slik za identifikacijo majhnih molekul, ki lahko preprečijo lokalizacijo SLC1A5 na plazemsko membrano, ne da bi vplivale oblika celice. Za ujemanje je bilo izbranih devet od 7000 majhnih molekul, od katerih je bil (IMD-0354) upravičen do nadaljnje podrobne funkcionalne ocene. Rezultati raziskav so bili objavljeni na spletu v" Molecular Cancer Therapeutics" z naslovom&"Identifikacija in karakterizacija IMD-0354 kot zaviralca beljakovin, ki prenašajo glutamin pri melanomu GG".

Raziskovalci so ugotovili, da je IMD-0354 učinkovit zaviralec absorpcije glutamina, ki lahko doseže trajno nizko raven znotrajceličnega glutamina. Hkrati z zaviranjem privzema glutamina je IMD-0354 oslabil signal mTOR, zaviral 2D in 3D rast celic melanoma ter povzročil zastoj celičnega cikla, avtofagijo in apoptozo. V primerjavi z netransformiranimi celicami so opazili pomemben učinek IMD-0354 v različnih celičnih linijah, pridobljenih iz tumorjev.

Nadaljnja analiza RNAseq je potrdila, da je IMD-0354 vplival na razvite beljakovinske odzive, celični cikel in poti poškodbe DNA. Kombinacija IMD-0354 in GLS1 ali zaviralca LDHA lahko poveča smrt celic melanoma. In vivo je IMD-0354 zaviral rast melanoma v modelu ksenografta.

Skratka, raziskovalna skupina je identificirala kandidata za drogo z majhno molekulo z imenom IMD-0354, ki zavira vnos glutamina v rakave celice s ciljanjem na transporter glutamina SLC1A5 in blokira pomembne vire energije rakavih celic. Da bi upočasnili rast rakavih celic. Zato naj bi IMD-0354 uporabljali za zdravljenje številnih različnih vrst raka.