Zdravilo Kyprolis+Darzalex+deksametazon s tri zdravili (DKd) je odobreno na Japonskem!

Zdravilo Ono Pharmaceutical je nedavno objavilo, da je bil zaviralec proteasoma Kyprolis (karfilzomib) 10mg in 40mg intravenskih injekcij na Japonskem odobren za novo shemo zdravljenja dvakrat tedensko: Kombinirani anti-CD38 monoklonalni antitelesni lek Darzalex (daratumumab) i ground Semisone (DKd režim), za odobrene indikacije za relapsni ali vatraktorni multipli mijelom (R/R MM). Poleg tega je Darzalexov proizvajalec in distributer na Japonskem, Podjetje Janssen Pharmaceutical K.K. (Janssen Pharmaceutical K.K.) prejelo tudi dodatno odobritev za Darzalexov skupni program Kyprolis in deksametazon (program DKd).

V Združenih državah amerike je zdravilo Darzalex+Kyprolis+deksametazon s tremi zdravili (režim DKd) avgusta letos odobrilo za zdravljenje odraslih bolnikov z R/R MM, ki so predhodno prejemali 1-3 terapije. Treba je omeniti, da je to prva odobritev za kombiniranje CD38 protitelesa drog s Kyprolis (zaviralec proteasoma). Zdravilo Darzalex se odobri v kombinaciji z 2 režimoma odmerjanja zdravila Kyprolis (70mg/m2 enkrat na teden, 56mg/m2 dvakrat na teden).

Ta odobritev temelji na rezultatih globalne, multicentrizirane, randomizirane, odprte študije CANDOR faze III (NCT03158688). To je prva študija iii. faze zdravila Darzalex (anti-CD38 monoklonsko protitelo) in kiprolisa (zaviralca proteasoma) z dvema ključnima mehanizmoma delovanja pri zdravljenju multiplega mieloma (MM). Rezultati so pokazali, da je v primerjavi z režimom Kd (Kyprolis+deksametazon) režim DKd (Darzalex+Kyprolis+deksametazon) bistveno podaljšal preživetje brez napredovanja bolezni (mediana PFS: manj kot 15,8 meseca), napredovanje bolezni ali smrt pa se tveganje znatno zmanjša za 37 %.

CANDOR je randomizirana, razvojna študija iii. faze, izvedena v okviru sodelovanja med Johnson & Johnsonom in Amgenom. Raziskave je sponzoriral Amgen, sofinanciral pa ga je Janssen Research and Development. V študijo je bilo vključenih 466 bolnikov (vključno s 31 bolniki na Japonskem) z R/R MM bolniki, ki so predhodno prejemali 1-3 terapije, ter ocenili učinkovitost in varnost režima KdD v primerjavi z režimom dveh zdravil (Kd) zdravila Kyprolis in deksametazonom Sex. V študiji je prva skupina (DKd, 312 bolnikov) prejemala zdravilo Kyprolis (56mg/m2 dvakrat na teden) in deksametazon in Darzalex, druga skupina (skupina Kd, 154 bolnikov) pa Kyprolis (2-krat na teden). 56mg/m2) in deksametazon. Vsi bolniki so se zdravili, dokler bolezen ni napredovala. Primarni opazovani dogodek študije je preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), sekundarni cilji pa vključujejo skupno stopnjo odziva (ORR), minimalno preostalo bolezen (MRD) in celotno preživetje (OS). PFS je opredeljen kot čas od randomizacije do napredovanja bolezni ali smrti iz vseh vzrokov.

Rezultati študije so bili objavljeni na letnem srečanju Ameriškega društva za hematologijo (ASH) leta 2019. Podatki so pokazali, da je po mediani spremljanosti 16,9 meseca oziroma 16,3 meseca v skupini ZKD oziroma skupini Kd študija dosegla primarno končno točko PFS: mediana PFS v skupini z DKd ni bila dosežena, mediana PFS v skupini Kd pa je bila 15,8 meseca . V primerjavi s skupino Kd se je tveganje za napredovanje bolezni ali smrt v skupini z DKd bistveno zmanjšalo za 37 % (HR=0,630; 95 %CI: 0,464-0,854; p=0,0014). Poleg doseganja primarnega končnega DKd je pokazala i znatnu učinkovitost u ključnim sekundarnim končnim točkama u primerjavi s Kd- om, vključno s: ORR (84,3% vs 74,7%, p=0,0040), MRD negativna na 12. mesecu terapije-complete Remission rate (12,5% vs 1,3%, skoraj 10-kratno povečanje, p<0.0001), os="" (median="" in="" both="" groups="" did="" not="" reach,="" hr="0.75;" 95%ci:="" 0.49,="" 1.13;="" p="0.08)." in="" the="" study,="" the="" safety="" of="" the="" dkd="" protocol="" was="" consistent="" with="" the="" known="" safety="" of="" darzalex="" and="" kd="" in="" the="" protocol.="" compared="" with="" the="" kd="" group,="" the="" most="" common="" serious="" adverse="" event="" in="" the="" dkd="" group="" was="" pneumonia="" (14%="" vs="" 9%).="" fatal="" adverse="" events="" occurred="" in="" 10%="" of="" dkd="" patients="" and="" 5%="" of="" kd="" patients.="" the="" most="" common="" fatal="" adverse="" event="" was="" infection="" (5%="" vs="">

Multipla mieloma (MM) je neopravičeva hematološka malignost, za kar so značilni ponavljajoči se cikli remizije in ponavljanja. Bolezen je izredno agresivna bolezen, ki prizadene plazemske celice v kostnem mozegu. Te prizadete plazemske celice nadomeščajo normalne celice v kostnem mozga. Ocenjujejo, da bodo leta 2020 diagnosticirali 32.270 ljudi, zaradi bolezni pa jih bo umrlo 12.830. Čeprav nekateri bolniki z MM niso imeli simptomov, večina bolnikov diagnosticirani zaradi povezanih simptomov. Ti simptomi vključujejo zlome ali bolečine, nizko število rdečih krvnih celic, utrujenost, visoke ravni kalcija, težave z ledvicami ali okužbe.

Kyprolis je bil za trženje prvič odobren julija 2012. Zdravilo je intravensko uporabljen irevertibilni zaviralec proteasoma. Proteasom ima pomembno vlogo pri celični funkciji in rasti, ponižujoče poškodovane ali ne več potrebna beljakovine. Zdravilo Kyprolis zavira proteasom, kar povzroča prekomerno kopičenje beljakovin v celici. V nekaterih celicah lahko Kyprolis povzroči celično smrt, zlasti več mielomskih celic, ker so take celice bolj verjeten, da vsebujejo večje količine nenormalnih beljakovin.

Septembra 2010 sta Družba Onyx Pharmaceuticals in Onyx Pharmaceuticals (zdaj hčerinska družba družbe Amgen) dosegla licenčni sporazum za pridobitev izključnih pravic za razvoj in komercializacijo zdravila Kyprolis na Japonskem za vse onkološke indikatve. Na Japonskem je bil Kyprolis odobren julija 2016.

Zdravilo Darzalex je bilo prvič odobreno za trženje novembra 2015. Zdravilo je prvo cd38 posredovano, citolitično protiteleso zdravilo odobreno na svetu. Ima aktivnost ubijanja širokega spektra in lahko cilja na več mielomov in več trdnih tumorjev. Visoko izražena transmembranska ekstracelularna molekula CD38 na celični površini povzroči hitro smrt tumorskih celic skozi različne imunsko posredovane mehanizme, Vključno s citotoksičnostju (CDC) odvisnim od komplementacije, citotoksičnost (ADCC) uvisna od antitela (CDC), citotoksičnost (ADCC) u odvisnosti od antitela (ADCP) i preko apoptoze (apoptoza). Poleg tega se je izkazalo, da darzalex lahko cilja imunosupresivne celice v tumorski mikronaravronment, da pokaže imunomodulacijo aktivnost.

Trenutno sta Kyprolis in Darzalex postala pomembna osnovna zdravljenja za zdravljenje multipli mieloma (MM). Rezultati študije CANDOR zagotavljajo trden dokaz, da ima režim DKd globoko in dolgo remisijo pri bolnikih s ponavljajočimi se boleznimi. Kombinacija dveh močnih ciljno usmerjenih zdravil, zdravila Kypropris (zaviralec proteasoma) in Darzalexa (anti-CD38 monoklonsko protitelo), predstavlja zelo obetavno novo metodo za zdravljenje bolnikov z relapsnim ali refraktornim multipli mielomom.