2-[[2-etoksi-4-(4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino]-5,5-dihidro-5,5-dimetil-6H-pyrimido [4,5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-One CAS 1234480-50-2

Opis izdelka

Ime izdelka: 2-[[2-etoksi-4-(4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino]-5, 11-dihidro-5, 11-dimetil-6H-pyrimido [4,5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-ena CAS NO: 1234480-50-2

Sopomenke:

XMD 8-92 (prosta baza);

6H-Pyrimido [4,5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-One, 2-[[2-etoksi-4-(4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino]-5,5-dihidro-5, 11-dimetil-;

Kemični & fizikalne lastnosti

Izgled: bel do belkast prašek

Preskus: ≥ 98,0%

Gostota: 1,3 g/cm3

Vrelišče: 741.8 ° c ob 760 mmHg

Plamenišče: 402.4 ° c

In vitro   

XMD8-92 izkazuje največjo afiniteto do BMK1 z izmerjeno konstanto disociacije (KD) 80 nM, medtem ko DCAMKL2, TNK1 in PLK4 kažejo KD ' s 190, 890 in 600 nM, respectively. XMD8-92 je profilirano proti vsem zaznavnim kinaze v celici HeLa lizatov z uporabo metode KiNativ in se ugotovi, da je približno 10-krat bolj selektivni za BMK1 z IC50 od 1,5 μM kot najmočnejši off-ciljev, TNK1 (IC50 = 10 μM) in ACK1 (alias TNK2, IC50 = 18 μM). Druge šibke off-cilji vključujejo kinaze domeno 2 RSK1 in RSK2, PIK4A in PIK4B, in. MEK5 ni bistveno zaviral XMD8-92 pri največ 50 μM [1]. XMD8-92 kaže visoko selektivnost, da BMK1 v in vitro ATP-site konkurence zavezujoče testom proti 402 kinaze, kot tudi v metodi KiNativ proti vsem zaznavnim kinaze v celici HeLa lizates. XMD8-92 blokira aktiviranje BMK1 z 240 IC50, povzročeno z EGF, in s koncentracijo, ki je visoka kot 5 μM, XMD8-92 nima zaviralnega učinka na aktivacijo ERK1/2 z ESPG [2].

In vivo    

XMD8-92 znatno zavira rast tumorja in vivo za 95%. Farmakokinetiko XMD8-92 se ocenjuje pri podganah Sprague-Dawley, ki so prejemale enkratni intravenski ali peroralni odmerek. XMD8-92 je ugotovljeno, da je 2,0 HR razpolovna doba očistek 26 mL/min/kg. XMD8-92 ima zmerno porazdelitev tkiv z izračunanim volumnom porazdelitve 3,4 L/kg. XMD8-92 ima visoko peroralno biološko uporabnost z 69% absorbiranega odmerka. Po enkratnem peroralnem odmerku 2 mg/kg se v 30 minutah opazijo maksimalne plazemske koncentracije približno 500 nM, pri čemer je 34 nM preostalih 8 h po odmerjanju. V poskusih prenašanja, visoke plazemske koncentracije drog (približno 10 μM po odmerjanju IP 50 mg/kg) se ohranijo v 14 dneh. XMD8-92 zdi se, da dobro prenaša in miši pojavil zdrav brez znakov stiske. V miših, zdravljenih z XMD8-92, ni opaziti nestabilnosti vaskulature [1]. XMD8-92 zdravljenje v obeh imunokompetentnih in imunsko pomanjksposobnih miši blokiran rast pljuč in materničnega vratu ksenografskih modelih tumorjev, oziroma, za 95%. Ta izjemen anti-tumor učinek XMD8-92 v pljučih in materničnega vratu ksenografskih modelih tumor modelov je posledica XMD8-92 sposobnost, da zavira proliferacijo tumorske celice skozi PML zatiranje inducirati p21 checkpoint beljakovin, in z zaviranjem BMK1's prispevek v tumor, povezanih angiogeneze. Poleg tega, BMK1 Knockout (KO) pri miših vodi do popolne in nepopravljive odstranitve BMK1 beljakovin, medtem ko XMD8-92 zdravljenje pri miših samo zavira dejavnost BMK1, ki je reverzibilna. Drugič, nestabilnost vaskulature, opažena pri miših BMK1 KO, je lahko posledica pomanjkanja domene C-terminala za BMK1, ki je še vedno prisotna med XMD8-92 zdravljenjem živali [2].

Vsebnost kinaze 

KiNativ profiliranje XMD8-92 se izvaja s tako ATP in ADP acylfosfat-desthiobiotin z naslednjimi spremembami. Celice HeLa (5 mg/mL skupna beljakovina) se inkubira v prisotnosti XMD8-92 pri 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM in 0 μM 15 minut pred dodajanjem sonde ATP ali ADP acylfosfat (5 μM končna koncentracija sonde). Vse reakcije se izvedejo v dveh izvodih. Sonda reakcije nadaljevala 10 minut in reakcija ustavil z dodatkom sečnine in obdelani za analizo MS. Vzorce analizirajo LC-MS/MS na linearni spektrometer ionske pasti z uporabo časovnega segmentnega "ciljnega seznama", zasnovanih za zbiranje MS/MS spektrov iz vseh konjugat kinaze peptida, ki jih je mogoče zaznati v celičnih lizatih HeLa. Ta ciljni seznam se generira in validira po predhodni izčrpni analizi lizatov HeLa. Do štiri značilne fragmentne ione za vsak konjugat kinaze peptida se uporabljajo za ekstrahiranje signalov za vsako kinazo, primerjava inhibitorjev, zdravljenih s kontrolnimi (nezdravljenimi) Lizati, pa omogoča natančno določanje inhibicije% na vsaki točki. Rokopis, ki opisuje podrobnosti o tej ciljni masovni spektrometriji, je v pripravi [1].

Živali admin

Miši [1] 5 × 105 HeLa celice so resuspendirane v DMEM in vbrizga subkutano v desnem boku 6-tedensko MIG/scid miši (dan 0). Na drugi dan (1. dan) po injiciranju tumorske celice, miši so randomizirane v 2 skupine (6 živali, XMD8-92, 1-28 dan, in 18 živali, nadzor). Skupina XMD8-92 (1-28 dan) se zdravi z XMD8-92 v odmerku 50 mg/kg dvakrat na dan intraperitonealno. Kontrolna skupina prejme dnevne injekcije nosilne raztopine kot kontrolo. Na dan 7, kontrolna skupina je randomizirana v 2 skupine (6 živali, XMD8-92, 7-28 dan, in 12 živali, nadzor). In na dan 14, preostala kontrolna skupina je randomizirana v 2 skupine (6 živali, XMD8-92, 14-28 dan, in 6 živali, nadzor). Zdravljenje z XMD8-92 v XMD8-92 (7-28 dan) in XMD8-92 (14-28 Day) skupine se začne na dan 7 in dan 14, respectively. Tumor velikost se meri z uporabo čeljusti, in se določi tumor volumen [1].

Sklicevanja:

[1]. Yang Q, et al. farmakološko zaviranje BMK1 zavira rast tumorja s promielocitne levkemije beljakovin. Rakave celice. 2010 SEP 14; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. ciljanje na BMK1 zemljevid kinaze pot v zdravljenje raka. Clin Cancer res. 2011 junij 1; 17 (11): 3527-32.

[3]. umapatija G, et al. Kinaza ALK stimulira kinazo ERK5 za spodbujanje izražanja onkogena MYCN v nevroblastomu. Signal sci. 2014 oktober 28; 7 (349): ra102.

Če vas zanimajo naši izdelki ali kakršna koli vprašanja, vas prosimo, da nas kontaktirate!

Izdelki, ki so pod patentom, so na voljo samo za namene R & D. Vendar končno odgovornost nosi izključno kupec.

Priljubljena oznake: 2-[[2-etoksi-4-(4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino]-5, 11-dihidro-5, 11-dimetil-6h-pyrimido [4,5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-One CAS 1234480-50-2, proizvajalci, dobavitelji, tovarna, nakup, na zalogi

• Par: 2- [2-metoksi-4- [4- (4-metilpiperazin-1-il) piperidin-1-karbonil] anilino] -5,11-dimetilpirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6 -en CAS 1234480-84-2
• Naslednji: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2